卒中后认知功能障碍发病机制的研究进展

许志祥 吴云成

摘 要 卒中后认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment， PSCI）是指在卒中这一临床事件发生后6个月内出现的达到认知功能障碍诊断标准的一种综合征，对其进行早期诊断及干预具有重要的临床意义。了解PSCI的发病机制对干预和治疗PSCI具有重要的指导作用。本文概要介绍有关PSCI发病机制的研究进展。

关键词 卒中后认知功能障碍 血管性痴呆症 发病机制

中图分类号：R749.13 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）17-0005-04

The pathogenesis of post-stroke cognitive impairment

XU Zhixiang*， WU Yuncheng**（Department of Neurology， Shanghai General Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080， China）

ABSTRACT Post-stroke cognitive impairment （PSCI） generally refers to a syndrome that meet the diagnostic criteria of cognitive impairment within 6 months after stroke. Early diagnosis and intervention are of great significance and understanding its pathogenesis plays an important role in the intervention treatment. We summarize the progress in the pathogenesis of PSCI in this review.

KEy WORDS post-stroke cognitive impairment； vascular dementia； pathogenesis

卒中是临床上常见的一组综合征，包括脑梗死和脑出血，具有发病率高、死亡率高和致残率高等特点，除会引起躯体功能障碍外，往往还可导致认知功能损害，而后者常被忽视，但却是影响患者生活质量和生存时间的重要因素，且会给社会和家庭带来沉重的经济负担，现已逐渐受到重视，并成为有关卒中及其干预的研究热点。卒中后认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment， PSCI）是指在卒中这一临床事件发生后6个月内出现的达到认知功能障碍诊断标准的一种综合征，既包括卒中引起的认知功能障碍，同时也包括脑神经退行性病变如阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）在卒中后6个月内进展引起的认知功能障碍，涵盖了从卒中后非痴呆症的认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment with no dementia， PSCIND）至卒中后痴呆症（post-stroke dementia， PSD）或血管性痴呆症（vascular dementia， VD）的各种程度的认知功能障碍，其病因可是脑血管性、脑神经退行性或两者兼有的混合性[1]。PSCI的发生率很高，>50%的卒中后患者会出现不同程度的认知功能障碍[2-3]，但其发病机制尚未完全阐明，仍需进一步的研究探索。本文概要介绍有关PSCI的病理生理學及分子机制的研究进展。

1 发病机制

1.1 脑血管性损害机制

因脑血管病变引起脑部缺血或出血、进而导致脑神经解剖结构损害是PSCI发病的主要机制。早期Tomlinson等[4]的尸检研究发现，PSD与脑梗死灶的体积有关，当脑梗死软化灶体积>50 ml时多可引起痴呆症，而脑梗死软化灶体积>100 ml则均会导致VD。此后更多的研究发现，脑关键部位（如优势侧的丘脑和角回、额叶深部区域、左大脑半球等）的梗死在PSCI的发病过程中起着重要作用，并与痴呆症的严重程度相关[5-7]。此外，海马体是大脑中记忆网络的重要组成之一，大脑后动脉缺血可引起海马体损伤，从而导致认知功能减退及永久性的记忆损害[8-9]。

脑小血管病是卒中的重要原因之一，其病理学改变在MRI等图像上主要表现为白质病变、脑腔隙性梗死和脑微出血等。越来越多的证据表明，脑小血管病在PSCI的发病过程中起着重要作用[10]。通过神经影像学检查发现，无论是白质病变、脑腔隙性梗死还是脑微出血，均与PSCI相关[11-13]，但引起PSCI的机制可能不同[14]。

脑血管病变导致脑解剖结构改变、进而导致认知功能障碍可能与认知功能结构域及回路如Papez环路、前额皮层和纹状体环路等的损害相关。急性脑缺血可直接导致神经元死亡，慢性脑缺血则可引起白质中神经纤维轴索变性和髓鞘脱失，进而损害神经记忆网络连接，使得信息无法传递，最终导致认知功能障碍。

脑血管损害导致的脑低灌注也是引起包括PSCI在内的VD的一个重要发病机制[15]。动物模型实验提示，卒中后的慢性脑低灌注可能可通过类淋巴途径和伴随的神经炎症而干扰β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）的清除，进而导致认知功能损害[16]。

1.2 脑神经退行性病变机制

脑神经退行性病变是PSCI的一个重要发病机制。AD作为一种典型的脑神经退行性病变疾病，其患者脑组织的病理学改变为海马体和颞叶内侧皮层的体积较小或萎缩，组织病理学上可发现以淀粉样斑块沉积为特征的老年斑、神经纤维缠结和神经元脱失。AD患者发生卒中后，其向痴呆症的进展加速，提示脑神经退行性病变也是PSCI的一个重要发病机制。

通常可应用结构性MRI等影像学手段来检测脑萎缩及脑脊液中的蛋白水平，其中脑脊液tau蛋白水平升高反映神经纤维变性，脑脊液Aβ42水平降低则表示Aβ沉积[17]。一项对卒中患者的随访研究发现，卒中后1年时的脑脊液总tau蛋白水平与脑萎缩相关，提示卒中可能可加速或诱发tau蛋白相关的神经变性过程，并伴有神经元丢失[18]。此外，海马体萎缩与PSCI相关。尸检研究发现，与PSCIND患者相比，PSD患者海马体CA1区和CA2区的神经元体积减少了10% ～ 20%，CA3区和CA4区的神经元体积减少了20%[19-20]。但是，近期完成的一项应用免疫组织化学方法检测卒中后患者尸体脑组织标本中Aβ和磷酸化tau蛋白水平的研究却发现，PSCIND和PSD患者的Aβ42、Aβ40、可溶性Aβ和tau蛋白的免疫活性水平均无显著差异，提示PSCIND和PSD患者海马体的AD病理学改变未必有差异[21]。认知功能表现与海马体AD病理学改变的不相关性提示，在PSCI的发病机制中，非AD病理学的脑神经退行性病变和（或）卒中后其他退行性机制如血管性、免疫/炎症等机制可能起了更主要的作用。

1.3 炎症机制

脑在缺血性损害下可出现炎症反应，表现为基质细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞）的激活，同时炎症介质会增加免疫细胞的募集，加之血脑屏障被破坏，在活性氧、细胞因子和趋化因子等的作用下，可能导致脑水肿和神经元死亡[22]。内源性激活的免疫反应可引发神经毒性通路，导致神经元变性、丢失。受损的神经元本身也可能通过趋化因子和活化的小胶质细胞释放免疫介质，导致缺血性损害的病灶扩大[23]。越来越多的证据表明，卒中触发了一个包含自身免疫损害机制在内的脑神经退行性病变过程，卒中后B淋巴细胞激活可产生针对中枢神经系统的自身抗体，而激活了的B淋巴细胞及其产生的自身抗体可能均参与了PSCI的发病过程[24]。对炎症标志物与PSD关系的研究也发现，红细胞沉降率以及血清和脑脊液C-反应蛋白、白介素-6、白介素-10、白介素-12的水平均与PSCI的发病相关[25-27]。

1.4 遗传机制

遗传因素在PSCI的发病中也起着重要作用，与PSCI相关的基因多与脑血管病或AD相关。

Notch3基因突变可引起伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，后者可引起脑缺血性事件和痴呆症。Notch3编码一种只在血管平滑肌细胞上表达的跨膜受体，其突变后会使编码产物蓄积于血管平滑肌细胞和周细胞的胞质膜上，并募集其他蛋白形成胞外沉积物，这些蛋白中的玻璃黏连蛋白和组织金属蛋白酶抑制因子-3可能与伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的发病相关[28]。

部分与AD相关的基因如载脂蛋白E、早老素和淀粉样蛋白前体蛋白的基因均在Aβ的产生或消除过程中有一定程度的参与。过度表达的淀粉样蛋白前体蛋白基因的突变可导致局灶缺血后神经变性和神经细胞的兴奋性毒性作用增强，增加脑组织对缺血性损害的易感性[29]。ApoEε4等位基因是公认的AD危险因素。有研究发现ApoEε4与PSCI相关[30]，但也有研究显示这两者无相关性[31-33]。ApoEε4引起血管性认知功能障碍的机制可能与其影响机体血脂代谢、促进动脉粥样硬化、阻止神经细胞功能修复和影响神经突触的可塑性相关[34]。

血管紧张素转化酶基因具有多态性，其DD基因型可能与PSCI相关，机制可能是DD基因型的血清血管紧张素转化酶活性最高，使得血管紧张素水平升高并抑制了脑内乙酰胆碱的释放，最终影响认知功能[33]。Morris等[35]对内皮型一氧化氮合酶基因型与老年PSCI的关系进行了研究，发现TT基因型的內皮型一氧化氮合酶可增加PSCI的风险，机制推测可能与一氧化氮产生减少和脑低灌注相关。

2 分子机制

2.1 胆碱能递质系统损害机制

胆碱能递质系统是与认知功能相关的主要神经递质系统，其功能异常与认知功能障碍相关。胆碱能递质系统分泌的神经递质主要是乙酰胆碱，后者对记忆和学习功能起着至关重要的作用，而脑缺血性病变可损害胆碱能神经元投射通路。一项病例对照研究发现，急性脑缺血性损害主要影响患者的默认网络和中央执行网络，而在放射冠、海马体和后顶叶皮层发生急性缺血性损害的患者易患VD[36]。该研究认为，胆碱能通路的破坏可能是导致急性缺血性卒中患者进展为痴呆症的重要原因。

2.2 兴奋性氨基酸的细胞毒性机制

谷氨酸是脑组织中含量最高的一种兴奋性氨基酸。在脑缺血急性期，缺血、缺氧可增加谷氨酸的释放并抑制谷氨酸的再摄取，导致胞外谷氨酸水平显著升高，继而激活N-甲基-D-天冬氨酸等受体，使得突触后膜持续去极化，胞外钙离子内流，引起钙超载，进而导致神经元死亡。一项研究发现，PSCI患者的血清谷氨酰胺水平升高，而高水平的血清谷氨酰胺是对谷氨酸诱发的神经毒性的一种代偿表现[37]，提示兴奋性氨基酸的细胞毒性作用可能是PSCI的发病机制之一。

2.3 氧自由基损害机制

急性脑缺血和再灌注时会产生大量的氧自由基，同时伴发氧自由基清除酶活性降低，过多的氧自由基可引发脂质过氧化反应，损伤脑细胞膜，导致脑细胞膜通透性提高而引发细胞毒性水肿。脑细胞溶酶体膜损伤后会使大量溶酶溢入胞浆，促使脑细胞发生自溶，最终导致脑细胞死亡，并使梗死范围扩大、神经元大量丢失，进而引起认知功能损害。检测卒中后患者血清代谢物水平发现，与健康对照者相比，卒中后患者血清次黄嘌呤和尿酸的水平均显著升高，而尿酸是嘌呤分解、代谢的最终产物，是强抗氧化剂，提示氧化应激与卒中密切相关，且可能是导致PSCI的发病机制之一[37]。

3 结语

PSCI的发生是脑血管性机制和脑神经退行性机制相互作用的结果，其中炎症、氧化应激和兴奋性氨基酸的细胞毒性等机制在神经元损伤和神经血管单元功能损害中起了重要作用，而遗传因素也提示存在遗传易感性。研究探索PSCI的发病机制有助于对PSCI早期干预的尽早实现。

參考文献

[1] 董强， 郭起浩， 罗本燕， 等. 卒中后认知障碍管理专家共识[J]. 中国卒中杂志， 2017， 12（6）： 519-531.

[2] Gottesman RF， Hillis AE. Predictors and assessment of cognitive dysfunction resulting from ischaemic stroke [J]. Lancet Neurol， 2010， 9（9）： 895-905.

[3] Mellon L， Brewer L， Hall P， et al. Cognitive impairment six months after ischaemic stroke： a profile from the ASPIRE-S study [J/OL]. BMC Neurol， 2015， 15： 31 [2018-05-23]. doi： 10.1186/s12883-015-0288-2.

[4] Tomlinson BE， Blessed G， Roth M. Observations on the brains of demented old people [J]. J Neurol Sci， 1970， 11（3）： 205-242.

[5] Gorelick PB. Status of risk factors for dementia associated with stroke [J]. Stroke， 1997， 28（2）： 459-463.

[6] Leys D， Hénon H， Mackowiak-Cordoliani MA， et al. Poststroke dementia [J]. Lancet Neurol， 2005， 4（11）： 752-759.

[7] Munsch F， Sagnier S， Asselineau J， et al. Stroke location is an independent predictor of cognitive outcome [J]. Stroke， 2016， 47（1）： 66-73.

[8] Szabo K， F？rster A， J？ger T， et al. Hippocampal lesion patterns in acute posterior cerebral artery stroke： clinical and MRI findings [J]. Stroke， 2009， 40（6）： 2042-2045.

[9] Gemmell E， Bosomworth H， Allan L， et al. Hippocampal neuronal atrophy and cognitive function in delayed poststroke and aging-related dementias [J]. Stroke， 2012， 43（3）： 808-814.

[10] Teng Z， Dong Y， Zhang D， et al. Cerebral small vessel disease and post-stroke cognitive impairment [J]. Int J Neurosci， 2017， 127（9）： 824-830.

[11] Edwards JD， Jacova C， Sepehry AA， et al. A quantitative systematic review of domain-specific cognitive impairment in lacunar stroke [J]. Neurology， 2013， 80（3）： 315-322.

[12] Kang HJ， Stewart R， Park MS， et al. White matter hyperintensities and functional outcomes at 2 weeks and 1 year after stroke [J]. Cerebrovasc Dis， 2013， 35（2）： 138-145.

[13] Poels MM， Ikram MA， van der Lugt A， et al. Cerebral microbleeds are associated with worse cognitive function： the Rotterdam Scan Study [J]. Neurology， 2012， 78（5）： 326-333.

[14] Love S， Miners JS. Small vessel disease， neurovascular regulation and cognitive impairment： post-mortem studies reveal a complex relationship， still poorly understood [J]. Clin Sci （Lond）， 2017， 131（14）： 1579-1589.

[15] Duncombe J， Kitamura A， Hase Y， et al. Chronic cerebral hypoperfusion： a key mechanism leading to vascular cognitive impairment and dementia. Closing the translational gap between rodent models and human vascular cognitive impairment and dementia [J]. Clin Sci （Lond）， 2017， 131（19）： 2451-2468.

[16] Back DB， Kwon KJ， Choi DH， et al. Chronic cerebral hypoperfusion induces post-stroke dementia following acute ischemic stroke in rats [J/OL]. J Neuroinflammation， 2017， 14（1）： 216 [2018-05-23]. doi： 10.1186/s12974-017-0992-5.

[17] Jack CR Jr， Knopman DS， Jagust WJ， et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimers disease： an updated hypothetical model of dynamic biomarkers [J]. Lancet Neurol， 2013， 12（2）： 207-216.

[18] Ihle-Hansen H， Hagberg G， Fure B， et al. Association between total-tau and brain atrophy one year after first-ever stroke[J/OL]. BMC Neurol， 2017， 17（1）： 107 [2018-05-23]. doi： 10.1186/s12883-017-0890-6.

[19] Selnes P， Grambaite R， Rincon M， et al. Hippocampal complex atrophy in poststroke and mild cognitive impairment[J]. J Cereb Blood Flow Metab， 2015， 35（11）： 1729-1737.

[20] Gemmell E， Tam E， Allan L， et al. Neuron volumes in hippocampal subfields in delayed poststroke and aging-related dementias [J]. J Neuropathol Exp Neurol， 2014， 73（4）： 305-311.

[21] Akinyemi RO， Allan LM， Oakley A， et al. Hippocampal neurodegenerative pathology in post-stroke dementia compared to other dementias and aging controls [J/OL]. Front Neurosci， 2017， 11： 717 [2018-05-23]. doi： 10.3389/ fnins.2017.00717.

[22] Jin R， Yang G， Li G. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke： role of inflammatory cells [J]. J Leukoc Biol， 2010， 87（5）： 779-789.

[23] Zhang L， Yang L. Anti-inflammatory effects of vinpocetine in atherosclerosis and ischemic stroke： a review of the literature[J/OL]. Molecules， 2014， 20（1）： 335-347 [2018-05-23]. doi： 10.3390/molecules20010335.

[24] Doyle KP， Quach LN， Solé M， et al. B-lymphocyte-mediated delayed cognitive impairment following stroke [J]. J Neurosci， 2015， 35（5）： 2133-2145.

[25] Narasimhalu K， Lee J， Leong YL， et al. Inflammatory markers and their association with post stroke cognitive decline [J]. Int J Stroke， 2015， 10（4）： 513-518.

[26] Kliper E， Bashat DB， Bornstein NM， et al. Cognitive decline after stroke： relation to inflammatory biomarkers and hippocampal volume [J]. Stroke， 2013， 44（5）： 1433-1435.

[27] Kulesh A， Drobakha V， Kuklina E， et al. Cytokine response， tract-specific fractional anisotropy， and brain morphometry in post-stroke cognitive impairment [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2018， 27（7）： 1752-1759.

[28] Monet-Leprêtre M， Haddad I， Baron-Menguy C， et al. Abnormal recruitment of extracellular matrix proteins by excess Notch3 ECD： a new pathomechanism in CADASIL[J]. Brain， 2013， 136（Pt 6）： 1830-1845.

[29] Zhang F， Eckman C， Younkin S， et al. Increased susceptibility to ischemic brain damage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein [J]. J Neurosci， 1997， 17（20）： 7655-7661.

[30] Wagle J， Farner L， Flekk？y K， et al. Association between ApoEε4 and cognitive impairment after stroke [J]. Dement Geriatr Cogn Disord， 2009， 27（6）： 525-533.

[31] Rowan E， Morris CM， Stephens S， et al. Impact of hypertension and apolipoprotein E4 on poststroke cognition in subjects >75 years of age [J]. Stroke， 2005， 36（9）： 1864-1868.

[32] Bour AM， Rasquin SM， Baars L， et al. The effect of the APOE-epsilon4 allele and ACE-I/D polymorphism on cognition during a two-year follow-up in first-ever stroke patients [J]. Dement Geriatr Cogn Disord， 2010， 29（6）： 534-542.

[33] Arpa A， del Ser T， Goda G， et al. Apolipoprotein E， angiotensin-converting enzyme and alpha-1-antichymotrypsin genotypes are not associated with post-stroke dementia [J]. J Neurol Sci， 2003， 210（1-2）： 77-82.

[34] Chen Y， Durakoglugil MS， Xian X， et al. ApoE4 reduces glutamate receptor function and synaptic plasticity by selectively impairing ApoE receptor recycling [J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2010， 107（26）： 12011-12016.

[35] Morris CM， Ballard CG， Allan L， et al. NOS3 gene rs1799983 polymorphism and incident dementia in elderly stroke survivors [J]. Neurobiol Aging， 2011， 32（3）： 554.e1-554.e6.

[36] Lim JS， Kim N， Jang MU， et al. Cortical hubs and subcortical cholinergic pathways as neural substrates of poststroke dementia [J]. Stroke， 2014， 45（4）： 1069-1076.

[37] Liu M， Zhou K， Li H， et al. Potential of serum metabolites for diagnosing post-stroke cognitive impairment [J]. Mol Biosyst， 2015， 11（12）： 3287-3296.