胃原发性淋巴上皮癌7例临床病理分析

王金洁 金朝曦 周虹 徐如君

胃原发性淋巴上皮癌是一种较为罕见的具有特殊临床病理特征的恶性肿瘤，由Watanabe等[1]于1976年首次报道，其发病率低，仅占每年所有新发胃癌患者的1%～4%[2]。患者通常无明显临床表现，或仅表现出传统的上消化道不适等症状，形态学上病灶部位大量淋巴细胞浸润，通过常规HE染色往往难以鉴别，极易发生误诊或漏诊，以致错过最佳的手术治疗时机。本文收集2011年1月至2017年1月在本院经手术切除且确诊为胃原发性淋巴上皮癌的7例患者的临床资料，研究其临床特点、病理形态学特征及相关检测所见，并进行相关文献复习，旨在加深临床对胃原发性淋巴上皮癌的认识，提高诊断的准确率。

1 资料和方法

1.1 病例资料 本组7例患者，男5例，女2例；年龄46～81岁，中位年龄66岁。所有患者标本均由2位高年资病理医师独立进行诊断，同时收集相关的病例资料。1.2 免疫组化检测 石蜡包埋标本4μm厚切片，采用En Vision两步法，按照试剂盒说明书行免疫组织化学染色。一抗广谱细胞角蛋白（CKpan）、细胞角蛋白（CK）7、CK20、p53、Ki-67、波形蛋白（Vimentin）、上皮膜抗原（EMA）、人类表皮生长因子受体 2（CerbB2）、黏蛋白（Muc）-2（克隆号 ZM-0392）和 Muc-5AC（克隆号 ZM-0395）购自北京中杉金桥生物技术有限公司，按抗体说明书的稀释比进行稀释。淋巴细胞标志CD3和CD20购自美国Dako公司，为即用型试剂。采用PBS代替一抗作阴性对照。

1.3 原位杂交检测 采用DAB显色原位杂交法，EB病毒编码的小RNA（EBER）原位杂交试剂盒购自泰普生物科学（中国）有限公司，原位杂交仪为美国雅培ThermoBriteTM公司S500-24型。按操作说明书常规进行检测，用已知阳性的鼻咽癌组织作为阳性对照。

2 结果

2.1 临床资料分析 所有患者均以上腹部隐痛不适就诊，1例伴有黑便，1例伴有呕血。除1例患者数年前因胃溃疡穿孔行胃大部分切除术，肿瘤发生于残余胃组织吻合口处外，其余6例肿瘤生长部位均位于近端胃组织（胃体或贲门部）。4例病变浸润至黏膜下层，2例浸润至浆膜层，1例突破胃壁侵犯周围脂肪组织、脉管及神经，见表1。

2.2 大体标本及镜下表现 大体标本上，肿块多为单发，圆形或碟形，常同时伴有大面积的溃疡形成或局部胃壁增厚变硬，肿块质地中等，可同时伴有出血或坏死。镜下癌细胞体积较大，胞质淡染或弱嗜酸性，核呈空泡状，核仁明显，核分裂像多见。肿瘤细胞多以低分化或未分化的形态存在，呈巢索状聚集排列或单个散在分布，周围大量淋巴细胞形成基质浸润包绕肿瘤细胞，见图1-3。

表1 7例胃原发性淋巴上皮癌患者资料

图1 胃原发性淋巴上皮癌肿瘤细胞呈典型的巢状或条索状排列，Regaud型（HE染色，×100）

图2 肿瘤细胞弥漫散在分布于淋巴细胞基质中，Schmincke型（HE染色，×100）

图3 癌细胞胞质丰富呈弱嗜酸性，核呈空泡状，核分裂像多见（HE染色，×200）

2.3 免疫组化染色 7例患者CK、EMA均为阳性，阳性率为100.0%，见图4；CK7、CK20均为阴性，表明肿瘤细胞来源于上皮。Muc-2在肿瘤细胞中也为阴性；而Muc-5AC在正常胃黏膜中呈强阳性表达，但在2例患者（28.6%）的肿瘤细胞中呈弱阳性表达，见图5。p53阳性率为85.7%（6/7）；Ki-67阳性指数为50%～80%；CerbB2大多表现为阴性，有2例腺癌部分呈现弱阳性表达。Vimentin为阴性，CD3和CD20部分呈阳性表达。

图4 肿瘤细胞CK阳性（En Vision法，×100）

2.4 原位杂交检测 7例患者均进行EBER原位杂交检测，其中6例阳性，1例阴性，阳性率85.7%，见图6。

图5 肿瘤细胞Muc-5AC弱阳性表达，个别肿瘤细胞呈强阳性（EnVision法，×100）

图6 肿瘤细胞EBER原位杂交检测阳性（×100，左下角为同视野×200）

3 讨论

淋巴上皮癌是一种少见的具有特殊形态的恶性肿瘤，常见于鼻咽部、涎腺，也有少量文献报道见于食管、胸部、肺、喉部、胰腺等，但胃原发性淋巴上皮癌较为罕见，国内相关研究报道极少。Carrasco-Avino等[3]研究发现美洲国家胃原发性淋巴上皮癌患病率较亚洲国家高，且好发于男性，男性患病率约为女性的2倍，肿瘤常常位于近端胃组织或胃部分切除术后的残余胃组织[4-5]。这与本文研究结果基本一致。高盐、辛辣、高温饮食，长期咖啡因刺激，木屑或铁屑的职业暴露，吸烟等都是胃原发性淋巴上皮癌发生的高风险因素[6]。而与传统胃癌发生密切相关的幽门螺杆菌感染却与该类肿瘤的发生无显著相关性，这或许与幽门螺杆菌和EB病毒作用的致癌途径不同有关[7]。

胃原发性淋巴上皮癌具有特殊的临床病理特征和分子表型，根据WHO（2000）对消化系统肿瘤的组织学分类法，它被归为小管癌的一个亚型[8]。它具有两种组织学形态：Regaud型癌细胞呈典型的巢状排列，被大量淋巴细胞基质分隔包绕；而Schmincke型与恶性淋巴瘤形态相类似，癌细胞弥漫分布于反应性增生的淋巴细胞中[9]。本研究有6例形态学上表现为典型的Regaud型，1例为Schmincke型。根据分子表型的不同，胃原发性淋巴上皮癌可以分为EB病毒阳性型和微卫星不稳定性高型两个亚型，研究发现80%以上的胃原发性淋巴上皮癌存在EB病毒感染，而微卫星不稳定性高的胃淋巴上皮癌患病率为7%～39%，两者主要是由于显著的地域差异引起的[10]。研究还发现，EB病毒阳性型淋巴上皮癌主要发生于贲门和胃体中段，而微卫星不稳定性高型淋巴上皮癌常见于胃窦[10]。本组7例患者均进行了EBER原位杂交检测，85.7%的患者EBER原位杂交检测呈阳性，与国外相关报道一致[10]；另有1例EBER原位杂交检测呈阴性，这可能与该例肿瘤细胞存在微卫星不稳定性有关，但尚需作进一步的检测加以验证。

大体标本上，胃原发性淋巴上皮癌常常存在大面积的溃疡形成或伴有胃壁显著增厚的碟型肿块增生，通过CT和超声内镜检查较易发现，但确诊仍需通过病理组织学检查，将其与隆起型淋巴瘤、胃肠间质瘤、神经内分泌肿瘤和血管球瘤等相鉴别。淋巴上皮癌中大量淋巴细胞浸润是机体对病毒和癌细胞的主要防御机制，但这也为病理医师的诊断带来干扰，常规HE染色往往难以区分单个癌细胞，因此，需要借助于免疫组织化学技术和原位杂交技术加以区分。本研究免疫组织化学染色显示CK、EMA均为阳性，提示肿瘤来源于上皮。Muc-2又称肠型黏液，是一种消化道肿瘤相关的分泌性黏蛋白，多由杯状细胞分泌，本组7例患者肿瘤细胞均呈阴性表达；而Muc-5AC又称胃型黏液，Muc-5AC在正常胃黏膜中为强阳性表达，但在2例患者（28.6%）的肿瘤细胞中呈弱阳性表达，表明胃原发性淋巴上皮癌的肿瘤细胞不具备肠型黏液的分泌功能，在部分患者中尚具备胃型黏液的分泌功能。p53和Ki-67的阳性率可提示肿瘤细胞的分化程度和预后情况；CD3和CD20阳性提示周围间质淋巴组织为T或B淋巴细胞多克隆增生，使其与恶性淋巴瘤相鉴别；Vimentin主要表达于正常间叶细胞及其来源的肿瘤，在未分化癌与淋巴瘤的鉴别诊断中也具有重要意义。另外，CerbB2在传统胃腺癌中常作为常规免疫组织化学指标，其阳性强度对能否进行赫赛汀靶向治疗具有重要指导意义，但在胃原发性淋巴上皮癌中，其表达大多为阴性。以上结果均与国外相关报道相近或相同[11-12]。

胃原发性淋巴上皮癌早期较少发生淋巴结转移，且预后相对于其他胃癌类型较好，术后5年生存率可达97.7%[13]。近年来，针对胃腺癌的多模式治疗已取得飞速进展，特别是在新的化疗药物应用，新的靶向治疗和放射治疗方面。然而，对于该肿瘤的最佳治疗方法仍未知。由于其发病率低，美国国立综合癌症网络指南也尚未提出其特异的治疗方法，目前内镜黏膜下剥离术和外科肿瘤根治术仍是治疗胃原发性淋巴上皮癌的主要方式。胃原发性淋巴上皮癌与鼻咽部未分化癌具有较为相似的组织学结构，大量研究显示鼻咽部未分化对放射治疗非常敏感，但是胃原发性淋巴上皮癌对放疗的敏感性尚未知，而且由于腹部放射治疗难以准确定位，也存在更高的治疗并发症，使得放疗技术在胃原发性淋巴上皮癌的应用中存在许多尚需攻克的难点。

综上所述，胃原发性淋巴上皮癌在临床中较为罕见，临床症状和影像学表现无显著特异性，好发于中老年人，男性好发，预后总体较好，80%以上与EB病毒感染密切相关，具有显著的地理分布特点。病理组织形态以大量淋巴细胞基质浸润包绕未分类癌细胞为主要特征，免疫组织化学技术联合EBER原位杂交技术是诊断该类疾病的金标准。