小剂量阿司匹林或联合低分子肝素预防子痫前期效果评价

张飞芳 郑秀娟 范徐妃 陈艳珍 叶丽燕

子痫前期（preeclampsia，PE）为妊娠期特有疾病，是严重威胁母婴健康的妊娠并发症，严重者可导致孕产妇和围生儿死亡，发病率可达3%～5%[1]。25%的孕产妇死亡与PE相关[2]，全球每年约有6万人死于PE相关疾病[3]。PE的具体发病原因尚不清楚，目前认为，与母胎界面血管内皮细胞功能障碍密切相关[4]，患者多伴有凝血/抗凝系统功能紊乱[3]。因此，对于PE高危孕妇的早期识别及干预一直是产科临床工作中的热点及巨大挑战。小剂量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）或联合低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）能有效预防 PE的发生及不良妊娠结局，但针对药物使用的开始孕周尚存在争议。本研究通过观察不同孕周开始使用LDA或联合LMWH对PE的发病及母婴结局的影响，探讨使用的有效性及安全性。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2013年7月至2017年8月在本院就诊经评估具有PE发病高危因素的孕妇360例，患者入组年龄 24～36（29.3±4.5）岁，孕周 12～25（15.3±2.6）周。按照随机数字表法将孕妇分为LDA组、LDA与LMWH联合治疗组（联合组）和对照组3组，每组120例。3组孕妇年龄、BMI、PE家族史、PE病史、高血压病史、糖尿病史、慢性肾炎病史等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会批准和孕妇知情同意。

表1 3组患者一般情况比较

1.2 PE高危因素及PE诊断标准 PE高危因素及PE诊断标准均按照《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》[5]。PE高危因素包括：年龄≥40岁，BMI≥28kg/m2，PE 家族史（母亲或姐妹），既往PE病史，存在的内科病史或隐匿存在（潜在）的疾病（包括高血压、肾脏疾病、糖尿病和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等），初次妊娠，妊娠间隔时间≥10年，此次妊娠收缩压≥130mmHg或舒张压≥80mmHg（孕早期或首次产前检查时），孕早期24h尿蛋白定量≥0.3g或尿蛋白持续存在（随机尿蛋白≥++1次及以上），多胎妊娠等。PE诊断标准：妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg伴24h蛋白尿≥300mg/L，或随机尿蛋白≥+。

1.3 方法 所有孕妇均在本院定期、正规产检，初次就诊完善各项检查，各组孕妇接受不同的治疗方案。LDA组：予阿司匹林75mg/d，1次/d，睡前顿服维持至孕28周。联合组：在LDA组的基础上加用LMWH，4 000IU，皮下注射，1次/d，连续7d。对照组：未采用上述药物处置。各组孕妇均给予常规治疗,包括休息、低盐低脂饮食，评估和干预其心理状况。《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》[5]推荐使用LDA预防子痫前期自妊娠12～16周开始用药，维持至妊娠28周。本研究根据患者用药开始孕周，将3组分为＜16周和≥16周亚组。PE发病后治疗原则为休息、镇静、解痉、降压，促胎肺成熟，必要时利尿。当血压≥140/90mmHg，给予拉贝洛尔100mg，1次/8h口服控制血压；血压控制不良时加用硝苯地平30mg，1次/d口服；必要时予以硝酸甘油微泵静脉推注，将血压控制在130～150/80～100mmHg。若出现难以控制的高血压、急性肾功能衰竭、心功能衰竭、胎盘早剥、子痫发作控制2h左右、胎儿窘迫及严重生长受限、羊水过少等严重危及母儿安全情况者则立即终止妊娠。

1.4 观察指标 随访至产后6周，比较各组孕妇PE发病情况、妊娠结局、母婴并发症发生情况（包括终止妊娠孕周、产后出血、胎儿生长受限、剖宫产、早产儿、胎盘早剥等）。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t法；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组孕妇PE发病、妊娠结局及母婴并发症发生情况比较 对照组1例孕妇并发HELLP综合征，术后转入ICU后因多器官功能衰竭死亡；LDA组和联合组均无孕妇死亡。LDA组和联合组PE发病率均明显低于对照组，终止妊娠孕周均明显晚于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。联合组PE发病率明显低于LDA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。3组孕妇产后出血发生率、胎儿生长受限发生率、剖宫产率、早产儿率和胎盘早剥发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.2 3组孕妇不同孕周亚组PE发病、妊娠结局及母婴并发症发生情况比较 用药开始孕周＜16周孕妇中，LDA组和联合组PE发病率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。用药开始孕周≥16周孕妇中，联合组PE发病率均明显低于LDA组和对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。不同孕周亚组中LDA组和联合组终止妊娠孕周均明显晚于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。3组孕妇不同孕周亚组产后出血发生率、胎儿生长受限发生率、剖宫产率、早产儿率和胎盘早剥发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 3。

表2 3组孕妇PE发病、妊娠结局及母婴并发症发生情况比较

表3 3组孕妇不同孕周亚组PE发病、妊娠结局及母婴并发症发生情况比较

注：与对照组比较，*P＜0.05；与联合组比较，△P＜0.05；▲为Fisher确切概率法校正值

3 讨论

PE是一种多病因性疾病，可由多种原因介导胎盘血管内皮细胞损伤，内皮基底膜和胶原蛋白暴露，继而引起血小板黏附聚集，活化的血小板进一步使扩张血管的前列环素与收缩血管的血栓素之间比例失衡，从而启动凝血机制，最终导致凝血与纤溶系统平衡打破，出现高凝状态。约40%～72%的PE患者存在凝血功能异常[6]，最终导致流产、胎儿生长受限、死胎等妊娠结局。目前认为胎盘功能异常是早发型PE的主要发病机制，而晚发型PE可能主要与孕妇基础代谢性疾病相关[7-8]。

阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧合酶-1的活性，进而减少血栓素A2的生成，从而抑制血小板聚集和释放，是目前临床应用活性最强的内源性血小板抑制剂之一[9]。Xu等[10]研究发现LDA可降低高危孕妇约10%的PE发病风险。本研究发现，与对照组相比，LDA组能够使高危孕妇PE的发病率降低15.8%，与Xu等[10]研究相符。

LMWH通过激活抗凝血酶Ⅲ产生抗凝作用，加强抗凝血酶对凝血因子IIa、Xa和IXa灭活作用，降低血液黏稠度，改善微循环。D′Ippolito等[11]研究发现，LMWH可显著提高胚胎早期滋养细胞的存活率，促进滋养细胞分泌基质金属蛋白酶-2/9，增强滋养细胞侵袭性，促进胎盘血管的形成。本研究中，联合组（13.3%）较对照组（36.6%）和LDA组（20.8%）预防PE的发生具有显著效果。

LDA及LMWH应用于PE高危人群的预防已有丰富的临床资料，结果显示两者单用或联合使用均可显著改善PE的发病及母婴结局。研究表明当治疗的开始时间≤妊娠16周时LDA可有效地预防PE，但由于孕妇个体因素，许多孕妇入组时间已超过16周，对于16周后开始使用LDA预防PE效果报道不一[12-13]。Meher等[14]发现在剂量为75mg/d时，开始用药＜16周和≥16周PE发病率未见明显差异。Roberge等[15]发现在阿司匹林剂量＜100mg/d时，用药开始周数对疗效并无影响；但当剂量≥100mg/d时，用药开始周数＜16周时疗效优于≥16周疗效。但国内未见相关报道。本研究亚组分析结果显示，在16周前即开始预防的患者中，LDA单独使用或LDA联合LMWH对于降低PE发病率、延长孕周有明显效果，但两组比较差异无统计学意义。在16周后才开始预防的患者中，LDA联合LMWH预防PE发病的效果明显优于LDA单独使用。

LDA及LMWH可改善PE高危孕妇高凝状态，但也可能会增加出血等风险。Duley等[16]研究提示阿司匹林的剂量＜75mg/d是安全有效的，不影响新生儿血小板聚集及肺循环。Helms等[17]报道妊娠早期使用阿司匹林可增加胎儿先天性心脏病患病风险，但在国内尚无此类病例报道，本研究中也未发现。Galambosi等[18]研究发现对于妊娠期使用LMWH辅助治疗者，剂量＜75U/（kg·d）是安全的。

综上所述，PE高危孕妇孕期使用LDA或LDA联合LMWH抗凝治疗可降低PE发病率，延长孕周，且不增加产后出血及胎盘早剥的风险。在孕12～16周开始药物预防治疗的PE高危孕妇建议每日LDA治疗，而16周以后才开始预防者，建议LDA联合LMWH治疗。