全胚冷冻效率优于鲜胚移植？

王桂泉，孙贇

(上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心，上海 200012)

自1978年世界第1例试管婴儿诞生以来，体外受精-胚胎移植(IVF-ET)已成为治疗不孕症的主要方法之一[1]。根据所移植胚胎的不同，分为新鲜胚胎移植和冻融胚胎移植(FET)两种方式。随着胚胎冷冻技术的不断成熟，FET已成为鲜胚移植的重要补充，然而关于FET的有效性和安全性，临床上存在争议，研究者们针对FET与鲜胚移植在临床妊娠结局、妊娠并发症、子代安全性等方面展开对比研究，本文就FET与鲜胚移植的比较做一综述。

一、FET的发展历史

胚胎冷冻技术的发展，为辅助生殖技术(ART)的发展做出了重要贡献。1972年，首例哺乳动物FET后获得成功妊娠[2]，自此胚胎冷冻技术迅速发展。1984年有研究报道首例人FET获得临床妊娠后[3]，胚胎冷冻技术开始在人类ART中开展应用。发展初期，胚胎冷冻以程序化冷冻法为主，难以避免冰晶的形成，胚胎复苏成功率低；随着1990年首例玻璃化冷冻卵裂期胚胎移植获得成功妊娠后[4]，玻璃化冷冻最大限度地减少了冷冻技术对于胚胎本身的影响，逐渐取代程序化冷冻，现已在临床中广泛应用[5]。

胚胎冷冻技术的进步与成熟，使FET得到了长足发展。数据显示，美国、欧洲、英国FET周期数和比例逐年增加[6]。随着FET技术的发展，科学家提出了“非选择性全胚胎冷冻移植(freeze-all ET)”的概念，即IVF后将胚胎全部冷冻保存，不做鲜胚移植而是择期进行FET[7-8]。FET技术快速发展和应用的同时，也引起了诸多关注和质疑[9]。

二、冻胚移植的有效性

随着胚胎冷冻复苏技术的成熟，可将受精后的优质胚胎在体外进行冷冻，并选择合适的时机移植入患者体内，一次取卵多次移植可以增加患者的累积妊娠率。新鲜胚胎移植及FET作为体外胚胎移植的两种方式，分别受到不同因素的影响。鲜胚移植过程中，控制性卵巢刺激会影响机体激素分泌。患者体内超促排时的高雌激素微环境，可能导致子宫内膜成熟度提前、影响内膜容受性、影响胎盘形成等。FET周期有效减少了大量促性腺激素的刺激，可以有效减少其对子宫内膜容受性的影响，但胚胎冷冻保存及复苏对于母婴结局的影响如何仍存在争议。

Wong等[10]通过meta分析，纳入4个随机对照试验(RCT)研究，比较全胚冷冻FET和鲜胚移植的临床结局，结果提示：两者间临床妊娠率、持续妊娠率及活产率无显著差异，FET组流产率低于鲜胚移植组。但在不同疾病类型的人群中，FET与鲜胚移植的临床结局比较存在差异。Chen等[11]在PCOS人群中的RCT研究显示，FET组活产率高于鲜胚移植组，流产率低于鲜胚移植组。Wei等[12]对这一RCT进行二次分析发现，将PCOS人群按照雌激素水平、获卵数进行分层，雌激素>3 000 pg/ml组、获卵数≥16枚组中，FET活产率显著高于鲜胚移植组。这些结果提示，卵巢高反应时，超生理水平的雌激素可能导致种植窗基因和子宫内膜免疫因素的改变，从而影响子宫内膜容受性，影响胚胎种植。Coates等[13]在需行胚胎植入前遗传学筛查(PGS)的患者中开展RCT研究显示，FET组胚胎移植率、活产率、持续妊娠率均高于鲜胚移植组，这可能是因为FET组有足够时间进行胚胎检测并进行充分的内膜准备。在卵巢反应不良(POR)人群中的回顾性研究提示，在应用来曲唑微刺激促排卵时，FET组与鲜胚移植组各项临床结局指标均无显著差异，并无明显获益[14]，这可能与来曲唑促排周期中雌激素水平与自然周期接近，对子宫内膜容受性的影响较小有关[15]。有研究对正常排卵人群进行RCT分析显示，FET与鲜胚移植组种植率、临床妊娠率、流产率均无显著差异[16-17]。李玉梅等[18]研究发现，高龄患者全胚冷冻后行FET与鲜胚移植组相比，临床妊娠率和活产率无显著差异，但妊娠期并发症发生率降低。上述结果均提示针对不同疾病、不同卵巢反应性的患者选择胚胎移植策略时应遵循个体化原则。

三、冻胚移植的安全性

目前ART的研究越来越关注母代和子代健康，FET与鲜胚移植相比，其对于母婴结局的影响因素存在差异。鲜胚移植对于母婴结局的影响主要与促排卵及高促性腺激素水平相关，而FET可能与胚胎冷冻及复苏状态相关。

1.冻胚移植对母体的影响：卵巢过度刺激综合征(OHSS)作为ART的重要并发症之一，在OHSS高危人群中采用FET可能降低OHSS的发生率。Chen等[11]在PCOS人群中的RCT研究提示，FET与鲜胚移植相比，OHSS发生率显著降低；Shi等[16]在正常排卵人群中的RCT研究显示，FET与鲜胚移植相比，OHSS发生率也显著降低。Wong等[10]的meta分析提示，FET能够显著降低鲜胚移植的OHSS发生率。侯晓妮等[19]研究指出，对于OHSS高风险患者，选择全胚冷冻后择期FET能够减少OHSS发生。FET能够降低母体促排卵过程中的OHSS发生率，因此对于卵巢高反应、OHSS高危人群，建议选择FET。

在妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、产前及产后出血等妊娠并发症方面，FET是否增加妊娠并发症的风险尚无定论。Maheshwari等[20]纳入所有比较冻胚与鲜胚的观察性研究和RCT研究，分析显示FET与鲜胚移植相比，妊娠期高血压发生率明显增高，产后出血发生率无显著差异。在PCOS人群中，FET组子痫前期的发生率显著高于鲜胚移植组[11]。而在非PCOS人群中，有研究认为妊娠期糖尿病、子痫前期、产后出血在FET组和鲜胚移植组中并无显著差异[16-17]。

2.冻胚移植对子代的影响：IVF-ET子代与自然妊娠子代相比，早产、小于胎龄儿、低体重儿发生率明显增高[21-22]。研究发现，FET子代与鲜胚移植子代比较，鲜胚组子代上述并发症的发病率更高，而FET组较易出现大于胎龄儿[6，23-24]。Wennerholm等[25]的大型Cohort研究提示，FET组低出生体重、早产、早早产、小于胎龄儿的发生率明显低于鲜胚组，而过期妊娠、大于胎龄儿、巨大儿、围生期死亡的发生率高于鲜胚组。Maheshwari等[20]的meta分析同样显示，FET组巨大儿、极巨大儿、大于胎龄儿发生率高于鲜胚组，早产、早早产、极低体重儿、低体重儿、小于胎龄儿发生率低于鲜胚组，两组间新生儿先天畸形发生率、新生儿重症监护室入院率无显著差异。

FET子代与鲜胚移植子代体重存在差异，部分研究者认为这可能与FET后胚胎的表观遗传学改变及鲜胚移植时母体高雌激素血症有关[26]。Cedar等[27]认为，玻璃化冷冻可能影响围种植窗期胚胎的甲基化水平，表观遗传学的改变可能影响胚胎生长发育，从而引起FET后胎儿出生体重较高。鲜胚移植时早孕期高雌激素抑制螺旋动脉的侵袭，损害胎盘血流，可能是鲜胚移植后出生体重低的原因[28]；同时，高雌激素抑制胎盘的子宫螺旋动脉重塑，导致胎盘血流灌注不足，影响胎儿生长发育[29]。这些研究为探索FET与鲜胚移植子代存在差异的原因提供了新的思路，但仍需进一步深入研究。

冷冻复苏技术对于胚胎的潜在影响也是FET不可忽视的风险。有研究发现，玻璃化冷冻组胚胎染色体主轴异常的发病率显著高于鲜胚移植组[30]。Jenkins等[31]研究发现T淋巴细胞接触冷冻液后，端粒缩短的风险增加，这一现象可能在其他细胞中也同样存在。为避免上述风险，胚胎冷冻技术向着更高效、更安全的方向不断发展，但潜在风险仍不可被忽视。

四、总结与展望

随着胚胎冷冻技术的发展，FET已被广泛应用于ART临床中，全胚冷冻策略的应用越来越广，但其效率和安全性并不是均优于鲜胚移植。全胚冷冻增加了患者等待移植的时间、焦虑情绪，增加了移植费用，且在不同人群中，FET与鲜胚移植的有效性存在差异。在PCOS人群中，全胚冷冻是既安全又有效的策略；在正常排卵人群中，全胚冷冻及鲜胚移植均是可选择的胚胎移植策略，临床结局无明显差异；在需行PGS的人群中，全胚冷冻能有更充分的时间检测胚胎，可能是较优的治疗方案；在POR人群中，目前的研究证据等级较弱，仍需进一步研究。全胚冷冻策略可以降低母体OHSS发病率，对于OHSS高危人群是较优的治疗方案，但FET对于妊娠期并发症的影响尚无定论，胚胎冷冻技术对于子代近远期的安全性也仍需进一步研究。因此，全胚冷冻策略并非适合所有采用IVF/ICSI助孕的患者，全胚冷冻还是鲜胚移植应针对不同人群特征谨慎选择临床应用。