辅助生殖技术临床关键指标质控专家共识

胡琳莉，黄国宁，孙海翔，范立青，冯云，沈浣，刘平，卢文红，张云山，王秀霞，张松英，黄学锋，伍琼芳，全松，周灿权，周从容，师娟子，孙莹璞

(中华医学会生殖医学分会第四届委员会)

背 景

辅助生殖技术(ART)涉及复杂多环节的临床和实验室操作过程，临床患者病因和病情也多样化，需要有效的临床数据指标衡量和保证临床治疗的质量。近年来随着技术的发展和创新，临床处理和胚胎培养呈现多样化的演变和发展趋势。对辅助生殖过程采用全面质量管理(TQM)[1]，采用标准化的质量管理工具，对人员、设备、材料、环境和制度进行标准化控制[2]，是提高人类辅助生殖技术水平，促进技术发展的重要措施。通过实行质量、风险、流程的管理，达到质量的控制、保证和最终改善，实现最优化的治疗结局[3-4]。

本文从临床角度出发，结合国内生殖中心现状，通过对辅助生殖技术临床的关键指标进行设置、取样、计算、分析，将质量控制目标分解为可操作的工作目标。根据临床定量数据质量控制在辅助生殖领域的应用经验，经过专家们的深入交流讨论，达成本共识，并对生殖中心临床数据质控提供分析路径。

方 法

本专家共识的设计与制订步骤参考2014年发布的《世界卫生组织指南制订手册》，及2016年中华医学会发布的《CSRM指南共识的制定规范(2016)》，结合我国的具体临床实践，参考国内外相关规定及医学研究结果[5-47]，对目前学术界公认的临床数据分析和评估方法进行归纳总结，并征求相关学科专家意见，经过讨论达成专家共识。

一、共识发起和支持单位

按照中华医学会共识制订要求，本共识由中华医学会生殖医学分会发起，临床学组组织和撰写。

二、共识注册与计划书撰写

专家共识已在实践指南注册平台(Global Practice Guidelines Registry Platform，http：∥www.guidelines-registry.cn)国内版进行注册(注册号：IPGRP-2017CN039)，读者可联系该注册平台索要计划书。

三、共识范围

该专家共识拟定题目为“人类辅助生殖技术临床数据质控专家共识”。该共识适用于从事辅助生殖技术的医疗机构。共识的使用人群为从事生殖医学的医务工作者(包括临床医师、临床药师和护师)。共识的目标人群为接受辅助生殖技术治疗的女性。

结 果

本共识共包含两个部分，主要包括数据预警及统计分析、数据质控参数指标和分析指标等方面。

体外受精-胚胎移植临床数据质控分析指标取消周期率=取消周期数/启动周期治疗的周期数×100%全胚冷冻周期率=全胚冷冻周期数/有可移植胚胎的周期数(治疗周期数-取消周期数-无可移植胚胎周期数)×100%MⅡ卵率=MⅡ卵母细胞总数/ICSI获卵数×100%临床妊娠率(起始周期/取卵周期/移植周期)=临床妊娠患者数/(起始周期/取卵周期/移植周期)患者数×100%着床率=孕囊数/总移植胚胎数×100%(单胚胎移植孕囊数仅计为1)早期流产率=孕12周内自然流产周期数/临床妊娠周期数×100%异位妊娠率=异位妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%中重度OHSS发生率=中重度OHSS周期数/新鲜刺激周期治疗周期总数×100%多胎妊娠率=多胎妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%分娩率=分娩数(妊娠28周以后,包括死胎和死产)/移植周期数×100%(起始周期/取卵周期/移植周期)活产率=活产的分娩数/(起始周期/取卵周期/移植周期)周期数×100%累积活产率=获得活产的患者数/进入刺激周期的患者数×100%一次COS累积活产率=获得活产的患者数/一次COS患者数×100%近似活产率=获得活产患者数(包括所有新鲜周期移植和冷冻移植后,得到的所有活产数)/移植周期数×100%

第一部分：数据预警及统计分析

辅助生殖技术临床质量管理的有效控制、监管的时效性以及如何针对不同的个体获得高质量的卵母细胞，都来源于临床数据监控和分析，因此需要建立数据质控体系、数据预警和统计分析管理机制。

一、数据质控

根据数据指标的预警效果分层次监控，主要包括每天、每周和每月及每年质控指标。由于各中心周期数的差异，难以规定通用的各个监测指标的观察时间点，各中心应根据自身周期数进行调整。

(一)日质控指标

1.工作量质控：治疗周期数、取卵周期数、移植周期数、取消周期数、无可移植胚胎周期(包括未取到卵、未受精、未卵裂和无可移植胚胎等)、全胚冷冻周期和各种技术的周期数。

2.COS质控：获卵数、MⅡ率、受精率、2PN率、D3可利用胚胎率及囊胚形成率。列示患者特殊情况明细，对于异常患者的情况需特别汇报及讨论。

3.临床结局质控：每日β-HCG阳性率。

(二)周和/或月质控指标

1.工作量质控：治疗总例数；余同日质控指标。

2.患者基本情况：平均年龄、平均不孕年限、窦卵泡计数(AFC)、基础FSH、AMH、平均治疗周期数、平均移植胚胎数。

3.临床治疗情况：方案占比、受精方式、获卵数、MⅡ率。

4.操作环节情况：取卵者、移植者、监测者等。

5.临床结局质控(新鲜及复苏周期分别统计)：β-HCG阳性率、卵裂期胚胎临床妊娠率、囊胚临床妊娠率、早期流产率等。

(三)季度和/或年质控指标

1.工作量质控：治疗总例数；余同月质控指标。

2.患者基本情况：病因构成；余同月质控指标。

3.临床治疗情况：Gn启动剂量/总量、Gn天数；余同月质控指标。

4.操作环节情况：同月质控指标。

5.临床治疗结局(新鲜及复苏周期分别统计)：OHSS率、卵裂期胚胎着床率、囊胚着床率、多胎率、异位妊娠率、活产率等；余同月质控指标。

6.总结：通过不同年份、不同年龄段的数据分析比较寻找数据改变的原因，总结上年度新计划的实施效果等。

二、统计分析管理机制

1.建立完善的信息化管理电子病历系统，规范数据录入制度；

2.制定分析问题的程序流程。

三、质控参考范围

以上一年度相应指标数据作为基数，2个SD之间的数值范围定义为正常范围，2个SD以外的数据定义为异常。当指标在中心设定的统计周期内高于或低于2个SD值时，启动相应指标的异常数据分析路径。

第二部分：数据质控指标

一、体外受精-胚胎移植临床数据质控参数指标

(一)卵巢储备评估的分析指标

与ART相关的患者评估质量控制分析指标包括：年龄、AFC、AMH和FSH水平等。

1.年龄：随着年龄的增加，从35岁开始女性生育能力逐渐下降，40岁以后显著下降，主要表现为卵母细胞的质量和数量逐渐下降。

2.AMH水平：在辅助生殖治疗中，AMH是评价卵巢储备功能、预测卵巢反应的良好指标，也可直接预测获卵数。一般情况下，低反应患者的AMH水平<0.5～1.1 ng/ml；正常反应患者的AMH水平高于1～1.4 ng/ml、低于3.5～4.0 ng/ml(生产厂家和检测方法不同参考值不同)。

3.AFC：一般指阴道超声下观察到的窦卵泡数目，是常用的卵巢储备功能评估的重要指标。IVF治疗中，AFC与获卵数、妊娠率和活产率有相关性，也是预测卵巢低反应或者卵巢高反应的指标，AFC和AMH对ART治疗中卵巢反应的预测性优于基础FSH水平和生理年龄。其影响因素包括年龄、遗传、医源性因素等。

4.基础FSH水平：基础FSH水平是常用的卵巢储备评估的指标，其水平随着年龄的增加而增加，一般认为FSH水平>10 U/L预示着卵巢储备降低(DOR)。WHO标准指出FSH预测卵巢低反应的特异性高达83%～100%，但是敏感性波动较大(10%～80%)。其影响因素包括年龄、卵巢手术史、放化疗治疗等。

(二)患者评估的分析指标

基于患者卵巢储备评估，可将患者分为以下四类：

1.低反应人群(poor ovarian response，POR)：目前国际上比较公认的POR标准为博洛尼亚POR共识，即至少满足以下3条中的2条即可诊断为POR：①高龄(≥40岁)或具有卵巢低反应的其他危险因素；②之前有卵巢低反应病史(常规刺激方案获卵数≤3个)；③卵巢储备功能检测结果异常如：AFC<5～7个，或者AMH<0.5～1.1 ng/ml。如果患者不属于高龄或者卵巢储备功能检测结果正常，最大刺激后发生两次卵巢低反应的患者可定义为低反应患者。

2.高反应人群(hyper-ovarian response，HOR)：目前没有对高反应的统一判断标准，一般认为卵巢高反应是在控制性卵巢刺激中对外源性促性腺激素特别敏感的女性，表现为卵泡大量募集、发育及雌激素的快速上升。常见的诊断标准：在COS中发育卵泡数>20个，E2峰值>4 000 pg/ml(14 640 pmol/L)，和/或获卵数>15个。易发生卵巢高反应的人群特点：妇女年龄<35岁；瘦小体型；PCOS；卵巢多囊样改变；AMH>4.5 ng/ml，既往有OHSS发生史。

3.正常反应人群(normal ovarian response，NOR)：目前对于正常反应患者的分类经常是基于排除低反应患者和高反应患者，而非应用具体标准进行定义；主要根据年龄、卵巢储备功能以及既往促排卵周期中是否存在卵巢低反应或高反应史，综合评价卵巢是否属于正常反应。一般认为符合卵巢正常反应的标准为：年龄<35岁；卵巢储备功能正常(1～1.4 ng/ml

4.亚正常反应人群(Suboptimal)：以获卵数作为分类基础，该类患者未达到ESHRE低反应标准，对于刺激的反应并非最佳，但与正常反应相差甚远。亚正常反应人群属于低预后人群，在标准卵巢刺激后获卵数为4～9，与年龄相匹配的正常反应患者相比活产率较低。

二、体外受精-胚胎移植临床数据质控分析指标

(一)取消周期

相关定义：(1)取消周期数：在ART周期中从使用促性腺激素进行卵巢刺激开始，因各种原因未取卵的周期；(2)无可移植胚胎周期数：进行取卵手术，因各种原因未获得可移植胚胎的周期，包括未取到卵、未成熟、未行授精、未卵裂、无可移植胚胎等周期；(3)全胚冷冻周期数：形成可移植胚胎因各种原因未行移植而行全胚冷冻的周期。在临床治疗过程中，因OHSS、HCG日高孕酮、GnRH-a扳机、PGD/PGS、黄体期促排卵、微刺激等情况，常常选择将新鲜周期形成的可移植胚胎全部冷冻，取消新鲜周期移植。全胚冷冻周期率是反映患者评估、COS方案选择及临床决策指标。

1.取消周期率(取消周期数/启动周期治疗的周期数×100%)

● 涉及的常规指标：患者卵巢储备评估的分析指标(年龄、AMH、AFC、bFSH等)、方案、药物、Gn启动剂量等。

● 统计周期：为了及时发现异常，建议根据周期数在保证足够样本量的基础上，设置相应的时间段。

● 异常数据分析路径：取消周期率与患者卵巢储备、FSH反应性、促排方案、药物剂量或不良反应发生等密切相关。当取消周期率异常时，临床可从以下方面进行分析：

◇ 患者因素：卵巢储备的评估、FSH反应性、既往卵巢反应性、患者依从性等。

◇ 方案因素：降调时间/剂量、启动Gn时间、Gn剂量/时间、扳机时机等。

◇ 药物因素：药物的批号、药物的剂量/剂型、药物的不良反应等。

◇ 操作因素：监测时机、药物注射等。

2.全胚冷冻周期率[全胚冷冻周期数/有可移植胚胎的周期数(治疗周期数—取消周期数—无可移植胚胎周期数)×100%]

● 涉及的常规指标：患者卵巢储备评估的分析指标、方案、Gn剂量调整、扳机时机和剂量等。

● 统计周期：为了及时发现异常，建议根据周期数在保证足够样本量的基础上，设置相应的时间段。

● 异常数据分析路径：全胚冷冻周期率与患者卵巢储备评估、用药方案的选择等密切相关。当全胚冷冻周期率异常时，临床可从以下方面进行分析：

◇ 患者因素：卵巢储备的评估、既往卵巢反应性、患者的依从性等。

◇ 方案因素：各方案构成、启动Gn时间、Gn剂量/时间、扳机剂量/种类等。

◇ 其他因素：因OHSS风险冻胚标准、高孕酮标准、其他因素比例等。

(二)获卵数和MⅡ卵率

获卵是体外受精和胚胎培养的首要环节，获卵数直接关系到患者后续可供受精和培养的基础数量；获卵数包括赠卵数、未成熟及未行授精的卵数。取卵获得卵母细胞总数和MⅡ卵率反映患者评估、COS方案的选择及临床取卵技术是否合格的重要指标。综合OHSS风险及获得较高单个取卵周期活产率，理想获卵数为10～15个。因IVF无法准确评估卵母细胞MⅡ情况，所以在ICSI周期中评价MⅡ卵率(MⅡ卵母细胞总数/ICSI获卵数×100%)。

● 涉及的常规指标：患者卵巢储备评估的分析指标、方案、Gn剂量调整、扳机时机和剂量、OPU时间、穿剌卵泡数、卵母细胞数、取卵针批次、取卵负压、取卵医生、拾卵操作者等。

● 统计周期：为了及时发现异常，建议根据周期数在保证足够样本量的基础上，设置相应的时间段。

● 异常数据分析路径：获卵数和获卵率与患者卵巢储备、用药方案、取卵操作和耗材设备等密切相关。当获卵率和MⅡ卵率异常时，临床可从以下方面进行分析：

◇ 患者因素：卵巢储备的评估、既往卵巢反应性、患者的依从性、特殊病例。

◇ 方案因素：降调时间/剂量、启动Gn时间、Gn剂量/时间、扳机时机等。

◇ 操作因素：取卵者的经验、负压吸引器压力、穿刺针的批号等。

(三)临床妊娠率

通过超声检查观察到一个或多个孕囊而诊断为临床妊娠，包括正常宫内妊娠、异位妊娠、宫内外同时妊娠，可以仅见孕囊未见胎心。多个孕囊计为一例临床妊娠。超声检查孕囊是早期反映胚胎种植的指标，不仅是胚胎培养室也是临床监测患者评估、COS方案选择、临床操作技能和各环节质量控制是否合格的综合性参考指标。对其定时监测可尽早发现中心临床或胚胎培养室培养系统中可能存在的问题，并及时进行纠正。临床妊娠是胚胎着床后继续发育的标志，在实际临床工作中临床医生和胚胎学家更关注临床妊娠率，每移植周期临床妊娠率是IVF技术最重要的数据质控指标。

推荐使用：

其他计算方法：

● 涉及的常规监测指标：患者评估(卵巢储备评估参数、子宫评估、不孕年限、不孕因素、治疗周期等)、方案选择、药物、取卵操作、移植操作等。

● 数据统计周期：为了及时发现异常，建议中心根据周期数在保证足够样本量的基础上，设置相应的时间段分析移植周期临床妊娠率。

● 异常数据分析路径：影响新鲜或复苏移植周期临床妊娠率率的因素很多，包括临床及患者自身情况、胚胎培养室等多个方面。当临床妊娠率异常时，临床可从以下方面进行分析：

◇ 患者因素：年龄、卵巢储备的评估、子宫/盆腔评估、不孕因素/年限、既往周期、移植胚胎类型(数量/质量)等。

◇ 方案因素：各方案的构成、启动Gn时间、Gn剂量/时间、扳机时机/剂量、黄体支持等。

◇ 药物因素：药物的批号、药物的剂量/剂型等。

◇ 操作因素：取卵操作(人和耗材)、移植操作(人和耗材)等。

(四)着床率

着床率=孕囊数/总移植胚胎数×100%(单胚胎移植孕囊数仅计为1)。着床率不仅反映胚胎质量，而且反映临床患者的评估和治疗策略等对内膜准备的有效性，是反映临床和实验室质量控制的综合指标。

● 涉及的常规监测指标：患者评估(年龄、子宫及内膜评估、不孕年限、不孕因素、治疗周期等)、移植胚胎类型(数量/质量)、方案选择、辅助治疗、移植操作、黄体支持等。

● 数据统计周期：为了及时发现异常，建议中心根据周期数在保证足够样本量的基础上，设置相应的时间段分析移植周期种植率。

● 异常数据分析路径：影响新鲜或复苏移植周期种植率的因素很多，包括临床及患者自身情况、胚胎培养等多个方面。当种植率异常时，临床可从以下方面进行分析：

◇ 患者因素：年龄、卵巢储备的评估、子宫/盆腔评估、不孕因素/年限、既往周期、移植胚胎类型(数量/质量)等。

◇ 方案因素：各方案的构成、启动Gn时间、Gn剂量/时间、扳机时机/剂量、黄体支持等。

◇ 药物因素：药物的批号、药物的剂量/剂型等。

◇ 操作因素：移植操作(人和耗材)等。

(五)早期流产率

确认妊娠后，孕12周内自然流产(生化妊娠除外)称为早期流产；早期流产是辅助生殖技术的并发症，也是影响活产率的主要因素。早期流产率=孕12周内自然流产周期数/临床妊娠周期数×100%。

● 涉及的常规监测指标：患者评估(年龄、子宫及内膜评估、不孕年限、不孕因素、治疗周期、既往流产史特别是反复流产史等)、移植胚胎类型(数量/质量)、方案选择、辅助治疗、移植操作、黄体支持等。

● 数据统计周期：为了及时发现异常，建议中心根据周期数在保证足够样本量的基础上，设置相应的时间段分析早期流产率。

● 异常数据分析路径：影响新鲜或复苏移植周期早期流产率的因素很多，包括临床及患者自身情况、胚胎培养等多个方面。当早期流产率异常时，临床可从以下方面进行分析：

◇ 患者因素：年龄、卵巢储备的评估、子宫/盆腔评估、不孕因素/年限、既往流产史特别是反复流产史、移植胚胎类型(数量/质量)、遗传学因素等。

◇ 方案因素：各方案的构成、启动Gn时间、Gn剂量/时间、扳机时机/剂量、黄体支持等。

◇ 药物因素：药物的批号、药物的剂量/剂型等。

◇ 操作因素：移植操作(人和耗材)等。

(六)异位妊娠率

异位妊娠是指有孕囊着床位置为子宫体腔以外，包括宫外妊娠周期和宫内外同时妊娠周期；ART周期发生率约3%。异位妊娠率=异位妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%。

● 涉及的常规监测指标：患者评估(年龄、子宫及内膜评估、不孕年限、不孕因素、既往病史等)、移植胚胎类型(数量/质量)、辅助治疗、移植操作等。

● 数据统计周期：为了及时发现异常，建议中心根据周期数在保证足够样本量的基础上，设置相应的时间段分析移植周期种植率。

● 异常数据分析路径：影响异位妊娠率的因素很多，主要包括临床及患者自身情况和胚胎移植操作等多个方面。当异位妊娠率异常时，临床可从以下方面进行分析：

◇ 患者因素：年龄、子宫/盆腔评估、不孕因素/年限、既往病史(特别是既往异位妊娠、盆腔炎、盆腔手术史等)、移植胚胎类型(数量/质量)等。

◇ 方案因素：各方案的构成、启动Gn时间、Gn剂量/时间、扳机时机/剂量、黄体支持等。

◇ 药物因素：药物的批号、药物的剂量/剂型等。

◇ 操作因素：移植操作(人和耗材)等。

(七)OHSS发生率

OHSS是辅助生殖技术控制性卵巢刺激过程中的一种医源性并发症，是评估IVF治疗安全性的有效指标。临床常评估中重度OHSS发生率。中重度OHSS发生率=中重度OHSS周期数/新鲜刺激周期治疗周期总数×100%。

● 涉及的常规监测指标：患者评估(卵巢储备评估参数、体重、BMI)、方案选择、药物、移植胚胎类型(数量/质量)等。

● 数据统计周期：为了及时发现异常，建议中心根据周期数在保证足够样本量的基础上，设置相应的时间段分析移植周期种植率。

● 异常数据分析路径：影响OHSS发生率的因素很多，主要包括患者自身情况和临床方案等多个方面。当OHSS发生率异常时，临床可从以下方面进行分析：

◇ 患者因素：年龄/体重/BMI、卵巢储备、既往史、移植胚胎类型(数量/质量)等。

◇ 方案因素：各方案的构成、Gn剂量/时间、扳机时机/剂量、黄体支持等。

◇ 其他因素：OHSS标准、预防OHSS全胚冷冻标准、获卵数、HCG日雌激素水平等。

(八)多胎妊娠率

一次妊娠同时怀有两个或两个以上的胎儿时称为多胎妊娠。多胎妊娠是ART最常见的并发症之一，多胎妊娠母婴发生早产等不良妊娠结局显著增加，尤其是三胎以上多胎妊娠的不良结局明显高于单胎妊娠。我国原卫生部修订实施的《人类辅助生殖技术规范》(卫科教发[2003]176号)中明确规定“对于多胎妊娠必须实施减胎术，避免双胎，严禁三胎和三胎以上的妊娠分娩”。因此在临床操作中需对多胎妊娠率进行严密监控，采取一切有效措施控制多胎妊娠率。其主要影响因素是移植胚胎数目。多胎妊娠率=多胎妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%。

(九)分娩率

分娩率=分娩数(妊娠28周以后，包括死胎和死产)/移植周期数×100%

(十)活产率

活产率是每启动周期、取卵周期或胚胎移植周期中取得至少一例活产的分娩数。在计算活产率时，必须说明分母(起始周期、取卵周期、胚胎移植周期)。

推荐使用：

其他计算方法：

(十一)累积活产率

累积活产率是一项远期数据质控指标，计算方法有多种。一般累积活产的计算是在一个时间段内每位患者所有新鲜胚胎移植和所有冷冻胚胎移植后获得的活产；也可以指一次药物刺激卵巢后取卵获得的全部胚胎经过鲜胚或冻胚移植后获得活产，不包括尚未获得活产且仍有冷冻胚胎者及已获临床妊娠但尚未获得活产者。随着时间的增加，新的活产增加，累计活产率也随之变化。

注：单胎、双胎或双胎以上活产均仅记为1次活产。

总 结

生殖领域推行数据质控管理，既是提高辅助生殖技术的现实需要，也是推动整个领域发展的客观需要。随着不孕人群的增加，开展辅助生殖技术的医疗机构日益增多，从业人员不断增加，因此需要从全方位实现数据质控管理，才能在稳定治疗结局的基础上，不断提高医护人员的业务水平和患者的满意度。本文就临床各关键数据的质控方法和质控意义进行了讨论和总结，推荐了临床质控所需的关键指标，还需要在今后的临床实践中验证其进行质控的价值，进一步加以优化。