荧光素钠联合神经导航在高级别胶质瘤切除中的应用

王海峰，高翔，冯楠，黄毅

手术切除是目前治疗高级别胶质瘤最常用、最有效的方法，但其恶性程度高，呈侵袭性生长，肿瘤与正常脑组织无明显界线，因此肿瘤全切困难重重[1]。为了提高肿瘤切除率，神经导航系统应运而生并迅速占据主要地位。而随着手术复杂程度的提高，单一技术越来越不能满足需要，术中超声、术中磁共振等曾先后被尝试与神经导航联合使用。但是，

术中超声对边界不清的高级别胶质瘤显示不佳；术中磁共振代价过于高昂，难以普及，且易致感染率升高，两者价值均有限。5-ALA的出现开启了颅内肿瘤荧光的新时代，被证明可大幅提高肿瘤切除率[2]，但5-ALA价格昂贵，具有光毒性，

国内难以获取，因此极大限制了它的应用。本研究将荧光素钠联合神经导航用于指导高级别胶质瘤手术，取得较好效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1―12月宁波市第一医院收治的首次发病、未曾接受过手术或放化疗等治疗的胶质细胞瘤患者53例。排除标准：（1）年龄＜18周岁；（2）患有严重心、肝、肾等重要脏器或其他重大疾病，术前生存质量（KPS）评分＜60分；（3）肿瘤累及丘脑、脑干等重要结构，不允许全切者；（4）术后病理证实非高级别胶质瘤（WHO III～ IV级）患者；（5）术前头颅增强MR与手术时间相距＞72 h，术后头颅增强MR复查与手术时间相距＞72 h。采用随机数字表法分为A组（荧光素钠联合神经导航）24例，B组（单纯神经导航）29例。A组男13例，女11例；年龄22～73岁，平均（49.7±6.2）岁；KPS 评分（78.9±4.4）分。B组男16例，女13例；年龄27～72岁，平均（58.6±5.7）岁；KPS评分（75.9±3.8）分。两组一般资料差异无统计学意义（＞ 0.05）。

1.2 方法 术前 72 h内行头颅增强MR，以增强边界作为肿瘤边界测定肿瘤体积。A组术前24 h内行荧光素钠皮试（20%荧光素钠，历设得）。使用Stealth-Station神经导航系统，术前1 d备皮后头部粘贴8个Mark坐标，根据需要行MR（平扫或增强、T1或T2）薄层扫描，数据刻盘或输入导航系统。在手术室气管插管全身麻醉成功后，摆放合适体位，安装Mayfield头架并固定，安装参考架，数据注册。常规开颅，暴露肿瘤后快速静脉推注荧光素钠（20 mg/kg），若荧光显影后肿瘤边界清晰，直接在肉眼或显微镜下切除肿瘤；若荧光显影后肿瘤边界分辨困难，则先依据神经导航确定的肿瘤范围进行切除，术后瘤腔边缘行多点冰冻活检，若病理提示仍有肿瘤残余，则继续将染有荧光的部分脑组织切除，直至荧光消失。B组单纯应用神经导航切除肿瘤。两组术后72 h内复查头颅增强MR，计算残余肿瘤的体积和肿瘤切除率，若未见增强瘤壁，以肿瘤切除率≥100%计算（全切或扩大切除）。

1.3 观察指标 随访和常规影像学复查分别于术后3、6、12及24个月进行，评估肿瘤无进展生存期、总体生存期和神经功能情况（KPS评分）。若随访时间外出现肿瘤复发迹象则随时影像学复查，患者死亡或失访则随访截止。24个月仍存活患者总体生存期以24个月替代。1.4 统计方法 采用SPSS 18.0统计软件分析。计量资料以均数±标准差表示，采用 检验，＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

A组全切22例，次全切2例，术后1例颅内感染；B组全切24例，次全切5例，术后无颅内感染。所有患者均未出现荧光素钠相关并发症。除1例颅内感染者经抗感染治疗后1个月出院外，其余患者均在术后14 d内拆线出院。术后病理提示A、B组中各有2例WHOIII级患者，24个月随访时均存活；其余患者均为WHOIV级。两组出院后均在1个月内开始替莫唑胺同步放疗（Stupp方案）直至停药、死亡或随访时间结束。A组3例在术后6个月因经济原因无法继续化疗，有1例次全切者在术后3个月内复发，3例全切者在术后6个月内复发，12例在术后12个月内复发；B组2例次全切者在术后3个月内复发，3例次全切者和9例全切者在术后6个月内复发，其余均在术后12个月内复发。两组肿瘤切除率、无进展生存期、总体生存期及生存质量差异均有统计学意义（t≥2.51，均 P ＜ 0.05）。见表 1。

3 讨论

高级别胶质瘤是一种高度侵袭性肿瘤，术后多短期内原位或在术区周围复发。其肿瘤全切率已被反复强调并证明是与总体生存期、肿瘤无进展生存期和神经功能预后相关的最重要预测指标[3]，即使是对复发的高级别胶质瘤和颅内转移瘤也同样适用[4]。为了精确定位颅内肿瘤，提高肿瘤切除率，神经导航系统应运而生。然而，实际应用中有许多主客观因素影响其精确性。肿瘤荧光已被证明可大幅提高肿瘤切除率，5-ALA是目前国际上被大范围深入研究且被证明是唯一能被肿瘤细胞摄取的荧光剂，效果良好，值得肯定。但目前5-ALA仅被用于切除颅内高级别胶质瘤，未见其他颅内恶性肿瘤的使用，价格高昂、使用环境复杂（避光），设备要求苛刻（需要氙光源显微镜），国内尚无大范围应用。其手术野呈暗红色而肿瘤组织呈蓝紫色，这对于电凝切除肿瘤边界的非肿瘤组织较为困难，容易混淆。

目前国内主流的肿瘤荧光剂为荧光素钠，易于获取，使用方便，价格仅为5-ALA的1/40左右，术中视觉效果清晰，即使是经验相对欠缺的年轻医生也容易学习使用，术中使用荧光素钠与手术显微镜的结合成为了全球医学界一项科研和临床热点[5]。本研究证实荧光素钠能发现此前被神经导航所忽略的“隐形肿瘤”，其与神经导航联合，显著提高了肿瘤切除率，而更彻底的肿瘤切除带来更长的生存期和更高的生存质量[6]。

表1 两组肿瘤切除率、随访数据比较

尽管荧光素钠联合神经导航为患者带来了巨大的福音，但同时也发现荧光素钠存在若干缺陷：（1）不同肿瘤对血脑屏障的破坏程度不同导致荧光强度不同，这使荧光素钠能较清晰地显示高级别胶质瘤，而在血脑屏障功能相对完整的低级别胶质瘤或良性肿瘤，其效能急剧下降；（2）肿瘤荧光与周围正常脑组织之间常存在颜色过渡带，造成术中判断的困难；（3）许多正常脑组织也存在血脑屏障的微小破坏而导致荧光素钠进入，容易造成误伤；（4）对于经皮层小瘘口切除的深部肿瘤，受上部皮层的遮挡，荧光常无法被直接观察，加大了肿瘤残留的概率；（5）荧光素钠可随血流污染手术操作区，影响肿瘤边界的判断，尤其是血供丰富的肿瘤。

荧光素钠总体不良反应极少，术中术后患者无需避光，体内剂量都能在24h内快速排泄完毕。但据目前不完全统计，国外使用荧光素钠仍有2例严重不良事件报道[7]。这也提醒今后在使用荧光素钠过程中要密切观察患者皮肤和尿色，注意重要脏器功能保护。本次研究中，常规白光源肉眼直视下荧光素钠需要20 mg/kg的剂量，而在滤光片新式显微镜下，未来使用剂量有望低至2～4 mg/kg，可进一步降低不良反应的发生率，这也是未来努力的方向。