老年人低血糖症并发认知功能损害预测评分系统的建立

2018-09-13申潇竹汪玲玲高鹏翔

中国实用神经疾病杂志 2018年15期

申潇竹龚晨汪玲玲高鹏翔

连云港市第二人民医院老年医学科，江苏连云港 222006

人口老龄化是一个世界性的现象，糖尿病的患病率随着年龄的增长而增加。随着糖尿病管理的改善和一般人群血糖控制的改善，低血糖的发生率增加[1]。糖尿病的药理治疗与低血糖风险增加密切相关[2]。老年人认知功能障碍(cognitive dysfunction)的原因有多种，由低血糖症(hypoglycemia)并发的认知功能损害无疑是应极力避免的，因这种认知功能的损害不是原发性的，多由于糖尿病患者控制血糖治疗中出现的低血糖症引起的并发症[3]。绝大部分糖尿病患者发生过低血糖，表现为易激惹、注意力不集中、局灶性神经功能障碍、精神错乱、困倦、昏迷、癫痫发作或死亡[4-5]。一项来自韩国的研究显示，低血糖事件与痴呆相关，痴呆风险也随着低血糖事件的增加而呈现显著的线性趋势[6]。老年糖尿病患者由于对低血糖的适应性生理反应而具有较高的低血糖风险，早期预测并防止老年人低血糖并发认知功能损害十分必要。

1 对象和方法

1．1对象回顾性分析2012-01—2016-12在连云港市第二人民医院老年医学科就诊的糖尿病患者，满足以下条件：(1)年龄≥65岁；(2)确诊为2型糖尿病；(3)有家庭血糖检测仪且出现过血糖值≤3.9 mmol/L的情况；共401例，由照料者或本人完成AD8量表，其中回答“有变化”的项目总数≤1项分为认知正常组，共234例，男119例，女115例；AD8量表回答“有变化”的项目总数≥2项分为认知损害组，共67例，男36例，女31例。排除标准：(1)有明确可引起中枢神经系统损伤的疾病或病史，包括脑外伤、脑肿瘤、感染、中毒、脱髓鞘疾病及帕金森病；(2)存在交流障碍影响认知功能评价者，如语言、视力、听力等严重损害。

1．2临床资料

1．2．1 一般生活资料：年龄、性别、体重指数、糖尿病病程、低血糖发生次数、家庭检测次数、每日进餐次数、进餐量、进餐时间、睡眠、低血糖值、低血糖持续时间、HbA1C水平、血糖控制方式(磺脲类药物、胰岛素)。

1．2．2 低血糖发作时症状：出汗、心慌、饥饿、颤抖、反应迟钝、头晕、困倦、易激惹、注意力不集中、精神错乱、行为怪异、惊厥、癫痫发作、昏迷。

2 结果

认知损害组糖尿病病程≥15 a、发作次数<5次/a、家庭检测次数<7次/周、低血糖值<2.8 mmol/L、低血糖持续时间≥30 min、使用胰岛素控制血糖的比例较认知正常组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

认知损害组出汗、心慌、饥饿感占比较认知正常组低，反应迟钝、注意力不集中、精神错乱、昏迷占比较认知正常组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

多因素非条件Logistic回归分析显示，发作次数、家庭检测次数、低血糖值、低血糖持续时间、使用胰岛素控制血糖、精神错乱、昏迷与认知功能损害密切相关(P<0.05)。见表3。

对筛选出的8项危险因素(糖尿病病程、发作次数、家庭检测次数、低血糖值、低血糖持续时间、使用胰岛素控制血糖、精神错乱、昏迷)赋值，每个危险因素赋值1分，建立老年人低血糖症并发认知功能损害评分系统(表4)，按照此评分系统对2组进行评分，认知正常组为(5.123±2.192)分，认知损害组为(3.298±1.096)分，差异有统计学意义(t=1.284，P=0.000)。根据2组所做的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.898，取评分≥4.5作为预测阈值时敏感度和特异度较为理想，敏感度为83.1%，特异度为85.2%。

3 讨论

高血糖是认知恶化、智商低下、神经退化、脑老化、脑萎缩和痴呆的原因[7，26-28]。高血糖引起的脑损伤的发病机制复杂，包括血管疾病、氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍、细胞凋亡、神经营养因子减少、乙酰胆碱酯酶活化、神经递质改变、脑修复过程损伤、脑部淋巴系统损伤、淀粉样蛋白β和tau蛋白磷酸化以及神经变性的积累等[8，29-30]。苏琳等[9]研究显示，糖尿病病程≥20 a的患者更易出现认知功能损害。朱奕潼等[10]研究显示，2型糖尿病对老年患者认知功能的影响因素中糖尿病病程是重要的危险因素，认知功能减退程度与糖尿病病程呈正相关。本研究中，糖尿病病程对于发生低血糖患者仍是重要的影响因素，考虑原因可能是低血糖反应加速了病程对认知功能损害的影响。

反复发作的严重低血糖显著增加老年糖尿病患者痴呆的发生风险，相比无严重低血糖发生者，有严重低血糖发作的老年糖尿病患者痴呆发生风险每年增加2.39%[11，31-33]。糖尿病患者频繁发作低血糖水平可导致低血糖无意识发展，使患者对低血糖症状脱敏，削弱了老年人对低血糖事件的调节反应，可能导致更严重的后果[2，12]。低血糖无意识可导致夜间低血糖持续时间延长，引起惊厥和昏迷，并导致猝死[13，34-37]。本研究显示，发作次数与低血糖后认知功能损害有关，推测认知功能损害可能与反复低血糖对认知损害的累加效应及低血糖脱敏导致低血糖发现时间延长有关。

表1 2组一般资料比较 [n(%)]

血糖监测是调整血糖达标的重要辅助措施，是及时发现和减少低血糖的重要手段，频繁的血糖自我监测能促使早期识别和治疗低血糖，并将严重低血糖风险降至最低[14，38]。刘伟权等[15]研究发现，日均检测血糖6.17次较日均检测9.64次的患者更易发生低血糖。本研究中，居家随访的老年人，日均检测血糖7次以上对多数人是不现实的。本研究中，家庭检测次数<7次/周的患者发生低血糖并发认知功能损害的风险更大。

国内外研究显示，低血糖程度及持续时间影响老年人认知功能，葡萄糖水平≤2.0 mmol/L是低血糖主要神经症状损害的绝对风险[16-17]。本研究发现，血糖值<2.8 mmol/L、低血糖持续时间≥30 min对低血糖后认知功能的损害影响显著，与既往研究一致，可作为预测系统的组成。

表2 低血糖发作时症状 [n(%)]

表3 认知功能损害多因素非条件Logistic回归分析

临床易引起低血糖的药物主要是降糖药，包括促胰岛素分泌剂和胰岛素，用药剂量不当或用药与饮食运动时间不规律都很可能导致低血糖[18-19]。LANGUREN等[20]研究显示，在强化胰岛素治疗的1型糖尿病患者中，频繁发生中度低血糖增加严重低血糖的风险，原因可能与加剧了氧化损伤和顶叶皮质、纹状体尤其是海马神经元的死亡有关。本研究发现，使用胰岛素控制血糖是认知功能损害的危险因素，每日进餐次数、进餐量、进餐时间是否固定并未发现与认知功能的相关性。周健等[21]对80岁以上的老年人调查发现，接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者是发生低血糖的高危人群。周霞[22]对住院治疗期间老年糖尿病患者使用胰岛素降糖者的研究发现，低血糖发生率约为13.75%。2018年ADA指南指出对于一次及以上无症状低血糖或严重低血糖发作的糖尿病患者，应重新评估和适当调整其治疗方案[23]。

意识丧失是糖尿病低血糖脑病意识损伤水平较高的临床表现。MARAN等[24]研究脑电图活动与低血糖无意识之间的关系发现，低血糖期间显著的EEG改变主要出现在低血糖无意识状态和严重低血糖昏迷者中。本研究发现，精神错乱、昏迷与低血糖后出现认知功能障碍密切相关。LAGI等[25]研究后天获得性功能越高的脑区损害越明显，在最严重的条件下，海马、齿状回、大脑皮质以及背外侧纹状体中都可能发生神经元死亡，认知能力受损是低血糖的严重并发症。