基于关联规则挖掘的治疗心血管疾病中药配伍规律研究❋

苗 青，于 峥，王瑞海，许 京，刘丽梅

(中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

心血管疾病是世界上发病率和病死率较高的主要疾病之一，已成为重大的公共卫生问题。据《中国心血管病报告2017》[1]报道，我国心血管发病形势严峻，患病率及死亡率仍处于持续上升阶段，推算心血管病患者约2.9亿。目前，中药方剂在心血管疾病临床治疗中得到了广泛应用，它由多种中药配伍而成，具有多途径、多靶点调节疾病的特点，通常从抗氧化、改善微循环、扩张冠脉、增加血流量等方面同时发挥作用[2]。配伍是中医辨证用药的特色和优势所在，通过配伍可达到减毒增效的目的。中药配伍以满足临床治疗需要为终极目标，具有一定的秩序性和/或互补性[3]，研究其在临床应用中的内在规律具有极为重要的意义。

为此，本研究基于文献报道治疗心血管疾病的中药、中成药和方剂，使用关联规则算法，挖掘用于临床治疗心血管疾病方剂中关联度较高的中药配伍，揭示其隐藏着的中药配伍及与病、证之间的关系，探索治疗心血管疾病的中药配伍规律，为治疗心血管疾病临床用药提供依据。

1 资料

本试验使用的数据源为中国中医科学院中医基础理论研究所构建的《治疗心血管疾病的方剂-中药-组分信息检索统计系统》(软件著作权登记号2014SR015624)。该系统收集了自1995至2014年中国中医药期刊文献数据库和中国生物医学文献服务系统中明确提出在治疗心血管疾病中具有疗效的中药、中成药和方剂的相关文献，检索相关方剂、中成药、中药的化学、活性、安全、临床信息，确定的关键词有“复方丹参方”“参麦注射液”“参附注射液”“丹红注射液”“芪参益气方”“苦蝶子注射液”等中成药以及“心血管疾病”“化学信息”“活性信息”“安全信息”“临床信息”等。

该数据库涉及的中药超过352种，由164个字段组成。搜索内容包括化学实验研究、药理实验研究、临床对照试验、随机对照试验、多中心研究、药物不良反应报道等类型，但不包括Meta分析、综述文献、文摘等类型。数据库共收集到13238篇文献，所有文献均与心血管疾病治疗有关。为寻找中药配伍规律，从文献中提取关于药物配伍、药物不良反应、药理作用、药物主要有效组分等多方面的信息，如研究题目、病例数、治疗结果、中医证候、症状、治疗策略和用药等，为进一步的数据分析打下良好的基础。

2 方法

本次分析仅纳入有明确方剂组成的数据，如文献中只出现用某种中成药或方剂则不纳入。利用“标准数据管理”模块进行数据规范化处理，参考《中华人民共和国药典》2015版、《中药新药临床研究指导原则》等对系统中出现的中药名称、疾病名称、证候名称、症状等信息进行正异名规范和中英文对照。本研究主要使用Excel数据挖掘插件，采用关联规则算法进行数据挖掘。在Excel中建立数据表，每行的各字段依次代表编号、方剂名称、中药名称、疾病名称等。利用关联规则算法，其参数设置为每个规则中最低支持为2项，规则的最小规则概率为10%。对数据表进行分析得到相关结果，挖掘结果以复杂网络图的形式展现。

3 结果

3.1 治疗心血管疾病常用中药频次统计

表1显示，参考《中华人民共和国药典》2015版，对数据中涉及的单味中药进行出现频次统计，高于150的有50味，并按照从高到低的顺序将中药名称和出现频次进行统计。由表中可以看出，活血化瘀与补气中药的使用频次明显高于其他功效的中药，说明目前治疗心血管疾病的常用治法有益气活血；排在前5位的分别为丹参、红参、人参、麦冬、三七，这些中药均在临床治疗心血管疾病中具有较强的功效，并得到药理研究的印证。

3.2 中药-中药关系挖掘结果

图1表2显示，通过对上述得到的治疗心血管疾病常用中药进行关联规则分析，可筛选出治疗心血管疾病的常用药对和药组，并探讨中药-中药之间的关联关系。经关联规则分析后形成的中药-中药关系网络图可以看出，红花、丹参、川芎、当归、赤芍等与其他多种中药有着较强的关联性，这些中药之间的关联性组成了中药-中药关系网络图。在此网络图的基础上，计算每个组合的重要性和置信度，重要性的数值越大，表示每个组合的关联强度越高。选取的置信度大于43%、重要性大于1.07，同时出现次数较多的药对和药组。表2显示，治疗心血管疾病的常用药对有丹参-檀香、附子-红参、炙甘草-栝楼等，常用药组有水蛭-赤芍-全蝎、川芎-红花-桃仁、当归-红花-牛膝等。

表1 治疗心血管疾病常用中药频次统计表

3.3 中药配伍-病-证关系挖掘结果

“病证结合、方证相应”是目前中医临床治疗的主要模式之一，探讨中药配伍与病证间的关系，为临床根据病证准确用药提供参考。图2显示，经关联规则分析后形成的中药配伍-病-证复杂关系网络图。同时为保证数据的可靠性，选取置信度大于47%、重要性大于0.80同时出现次数较多的关系。表3显示，排在前三位的为黄芪-三七用于治疗冠心病气虚血瘀证，麦冬-五味子用于治疗冠心病心肾阴虚证，丹参-三七用于治疗稳定性心绞痛心血瘀阻证。

4 讨论

采用数据挖掘的方法，掌握中药治疗心血管疾病的配伍规律，可较全面地获得对中医基础理论和临床实践规律的统一认识，从而提高中药治疗心血管疾病的临床效果。本文通过对近20年期刊文献数据的采集及结构化加工，采用关联规则挖掘算法，对治疗心血管疾病的中药、中成药和方剂的研究结果进行挖掘分析，筛选出治疗心血管疾病的常用中药、药对和药组，揭示治疗心血管疾病方剂中隐藏着的中药-中药关联关系，可以得出以下结果。

图1 中药-中药关系网络图

表2 治疗心血管疾病常用的药对和药组

表3 中药配伍-病-证多者关系比较

图2 中药配伍-病-证多者关系复杂网络图

第一，挖掘结果是对现有中药配伍合理性的验证。经过数据分析，筛选出的多数药对和药组源于经典古方，具有明确治疗心血管疾病的功效。丹参-檀香反映了丹参饮的药物配伍，具有活血祛瘀、行气止痛的功效，对心律失常、冠心病、心力衰竭、慢性肺源性心脏病等已取得确切疗效[4]，被广泛用于心血管疾病的临床治疗。红参-附子配伍源于古方参附汤，在现代由二者提取制成参附注射液，临床用于保护心肌缺血再灌注损伤，增强心脏收缩功能，抗心力衰竭和心律失常等[5-6]。川芎-当归药对是临床常见的配伍形式，川芎性温味辛，活血行气，祛风止痛，具有抗心肌缺血、抗心肌炎、抗动脉粥样硬化等作用[7]；当归补血活血，调经止痛，润肠通便，具有造血、抗血小板聚集、抗心律失常等作用[8]；由二者配伍的芎归汤，具有理气活血、化瘀止痛的功效[9]。川芎-红花-桃仁、当归-红花-牛膝、赤芍-红花-桃仁等是血府逐瘀汤处方中的不同药组的体现，主要用于冠心病各种心绞痛和心肌梗死的治疗[10]。

第二，挖掘结果可为后续研究提供数据基础。在挖掘结果中，有些药对和药组虽没有来自经典古方的依据，但符合中医药基础理论或得到药理实验证实，可用于心血管疾病的治疗，如黄连-白芍、丹参-麦冬-五味子等。现代临床药理研究已证实，黄连及其提取物治疗心血管疾病效果显著，具有抗炎、降血脂、降血压、抗心律失常、抗血小板凝聚等作用[11]；白芍是中医药学中常用的补血类药物[12]，白芍及其有效成分白芍总苷可多途径抑制自身免疫反应；近年实验研究表明，白芍总苷在心血管疾病模型动物的治疗中发挥了重要的作用，对高血脂、高血压、血栓、心肌缺血等均有治疗作用[13]。丹参活血化瘀，具有改善微循环、扩张血管、防治动脉粥样硬化等作用[14]，是临床治疗心血管疾病的常用药物；麦冬清热养阴、五味子固涩心气，二者均归心经，养心阴滋而不燥，临床上常选用这类归属心经的药物纠正心脏的功能紊乱；丹参-麦冬-五味子三者配伍，适应于治疗气阴两虚兼血瘀证的患者。

第三，根据挖掘结果中的重要性排序，可对治疗心血管疾病相似中药配伍的优先选择进行预测。如“川芎-红花-桃仁”的重要性大于“川芎-红花-牛膝”和“川芎-红花-当归”，“当归-红花-牛膝”的重要性大于“当归-红花-桃仁”和“当归-红花-赤芍”等，这表明“川芎-红花-桃仁”“当归-红花-牛膝”三者较其他相似的配伍更常用于治疗心血管疾病，由此可辅助核心方的筛选，缩小筛选范围，为中药处方优化提供参考基础。

通过对中药配伍-病-证关联关系分析，可以发现一是同一疾病不同证选择的中药配伍不同。如针对冠心病的不同证可选择不同的中药配伍，治疗气虚血瘀证可选用“黄芪-三七”，治疗心肾阴虚证可选用“麦冬-五味子”，治疗气阴两虚证可选用“人参-麦冬”，对于稳定性心绞痛的心血瘀阻证可选用“丹参-三七”，对于阴寒凝滞证可选用“附子-红花”，这体现了中医辨证论治的特点，同时也为临床合理用药提供了参考。二是同一证的疾病可选择不同的中药配伍治疗。如“丹参-三七”和“丹参-降香”均可治疗稳定性心绞痛心血瘀阻证，并根据挖掘结果中二者的重要性，可优先选择“丹参-三七”“丹参-川芎”“丹参-三七”“川芎-当归”，可治疗由气滞血瘀证导致的不同心血管疾病，体现了中医病证结合的临床诊疗模式。同时对比发现，在冠心病气虚血瘀证、气阴两虚证、阳气虚衰证等有气虚证的治疗中，常用人参、黄芪等补气药，符合临床用药规律。

本文通过探索治疗心血管疾病的中药配伍规律，为中药复方的研发或处方优化提供参考，从而提高药物疗效，降低不良反应风险，为治疗心血管疾病的临床用药提供指导。由于本次纳入的文献数量有限，挖掘结果具有一定的局限性，在临床治疗时仍需结合中医药传统理论因病随证选方用药。