奥氮平联合丙戊酸钠缓释片对难治性精神分裂患者认知功能及血清催乳素水平的影响

金国林，夏 花

(丽水市第二人民医院 精神科，浙江 丽水 323000)

精神分裂症是一种慢性且易复发的疾病，由于疾病病因复杂，治疗难度较大，临床中难治性精神分裂症较为常见[1]。奥氮平作为一种新型的非典型抗精神病药物，近年来被应用于精神科疾病的治疗，其药理作用主要是调节大脑神经递质的失衡[2]。丙戊酸钠是一种较为常用的情感稳定剂，与抗精神病药物联合使用可起到增效作用[3]。研究报道显示[4]，抗精神药物联合丙戊酸钠治疗难治性精神分裂症具有一定的临床疗效。本研究探讨奥氮平联合丙戊酸钠缓释片对难治性精神分裂症患者认知功能及血清催乳素水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2016年12月丽水市第二人民医院收治的97例难治性精神分裂症患者按照随机数字表法随机分为观察组51 例与对照组46 例。观察组：男32 例、女19 例，平均年龄32.48±10.92 岁，平均病程11.84±5.20 年，平均受教育年限14.21±4.21 年；对照组：男20 例、女26 例，平均年龄34.15±8.79 岁，平均病程12.97±4.83 年，平均受教育年限13.08±3.10 年。两组性别、平均病程、平均年龄、平均受教育年限资料比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=3.610，P>0.05；平均年龄：t=0.824，P>0.05；平均病程：t=1.105，P>0.05；平均受教育年限：t=1.492，P>0.05)。本研究经丽水市第二人民医院伦理委员会批准，所选患者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)中精神分裂症相关诊断标准；②既往5年内曾使用过3种或3种以上足剂量、足疗程抗精神病药物而疗效不佳患者；③即使有充分的药物维持和预防治疗，患者病情仍恶化或反复发作；④患者不能耐受抗精神病药物的不良反应；⑤患者年龄20～60 岁；⑥患者阳性与阴性症状量表(PANSS)总分≥60 分；⑦自愿签署知情同意书。排除标准：①脑器质性疾病患者；②合并心、肝、肾、肺等重要器官功能障碍患者；③酒精或药物滥用者；④哺乳期和妊娠期妇女；⑤对本研究药物过敏患者。

1.3 治疗方法 治疗前两组患者均停用抗精神病药物1周，治疗期间不使用其他抗精神病、抗躁狂、抗抑郁等药物。对照组给予口服奥氮平片(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20052688)，起始剂量为10 mg/d，治疗1周后加至20 mg/d。观察组在对照组用药基础上给予口服丙戊酸钠缓释片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991395)，起始剂量为600 mg/d，最大使用剂量不超过1200 mg/d。两组患者均治疗一个疗程(12周)。

1.4 观察指标 ①阳性与阴性症状及临床疗效评估：采用PANSS量表，评分越高表示患者症状越严重；根据PANSS减分率对患者临床疗效进行评估，临床控制为PANSS减分率≥80%，显著进步为PANSS减分率50%～<80%，进步为PANSS减分率30%～<50%，无效为PANSS减分率<30%，PANSS减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%，总有效率=(临床控制+显著进步+进步)/总人数。②认知功能评估：采用持续性操作测验(CPT)软件评估注意力，记录平均反应时间；采用威斯康星卡片分类实验(WCST)评价执行功能，记录总正确数、总错误数、持续反应数；采用韦氏成人智力量表(WMS-RC)评估工作记忆。③糖脂代谢指标：空腹血糖(FPG)，糖化血红蛋白(HbAlc)，总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，采用血糖仪检测血糖水平，其余指标采用全自动生化检测仪检测。④血清催乳素水平：采用化学发光法测定，试剂盒购自广州贝刻曼公司。

1.5 统计学分析 采用统计学软件SPSS 22.0分析数据，组间计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 治疗12周后，观察组中临床控制为29例(56.86%)，显著进步为12例(23.53%)，进步为7例(13.73%)，无效为3例(5.88%)；对照组中临床控制为18例(39.13%)，显著进步为9例(19.57%)，进步为9例(19.57%)，无效为10例(21.74%)。观察组临床治疗总有效率(94.12%)高于对照组(78.26%)，差异有统计学意义(χ2=5.240，P<0.05)。

2.2 PANSS评分比较 治疗前，两组阳性症状、阴性症状及一般精神病评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，两组各项症状评分均低于治疗前，观察组各项症状评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后PANSS评分比较分)

注：*与对照组比较，P<0.05。

2.3 认知功能比较 治疗前，两组平均反应时间、总正确数、总错误数、持续反应数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组平均反应时间缩短，总错误数降低，总正确数增高，持续反应数增高，且观察组优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；见表2。

表2 两组患者治疗前后认知功能比较

注：*与对照组同期比较，P<0.05。

2.4 糖脂代谢指标比较 治疗前，两组糖脂代谢各指标水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，两组糖脂代谢各指标水平均改变，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗12周后，两组间糖脂代谢各指标水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后糖脂代谢指标比较

2.5 血清催乳素水平比较 治疗前，观察组血清催乳素水平(84.33±21.58 ng/mL)与对照组(89.32±24.61 ng/mL)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，观察组血清催乳素水平(108.74±23.41 ng/mL)高于治疗前，对照组血清催乳素水平(109.54±25.78 ng/mL)高于治疗前，差异均有统计学差异(P<0.05)；两组间血清催乳素水平差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 不良反应比较 观察组患者发生窦性心动过速2例、谷丙转氨酶升高4例、血糖增高3例，不良反应发生率为17.65%(9/51)；对照组患者发生窦性心动过速3例、谷丙转氨酶升高2例、血糖增高2例，不良反应发生率为15.22%(7/46)；两组间不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.104，P>0.05)。

3 讨论

难治性精神分裂症一直是临床精神科医师不断探讨的课题。研究显示，难治性精神分裂症并不是最终结局，只要给予患者积极的治疗，有很大部分患者仍可获得较为满意的临床疗效[5-6]。目前临床上常用的抗精神病药物主要分为传统抗精神病药物和非典型抗精神病药物。以往的研究显示[7-8]，传统抗精神病药物对患者阴性症状以及认知障碍无明显的改善作用，且药物不良反应较大。近年来非典型抗精神病药物逐渐成为了精神分裂症患者临床治疗的首选药物[9]。奥氮平是一种新型抗精神病药物，能够选择性阻断中脑边缘系统通路D2受体，从而引起前额叶皮质多巴胺/去甲肾上腺素的释放，而对于黑质纹状体通路D2受体的阻断性较弱，因此奥氮平抗精神病效果较好而锥体外系不良反应较少[10-11]。Chang等[12]报道指出，对于治疗8周后疗效欠佳的难治性精神分裂症患者，可以使用丙戊酸钠作为增效剂进行治疗。有研究结果表明[13-14]，丙戊酸钠可通过作用于细胞色素P450酶中的2C酶对抗精神病药物的血药浓度造成影响，可增强大脑内γ-氨基丁酸船体，强化抗精神病药物效应。

本研究结果显示，观察组患者临床治疗总有效率显著高于对照组，且观察组患者治疗12周后认知功能改善程度明显优于对照组，与国内外相关研究报道结果相似[15-16]。结果表明，丙戊酸钠作为增效剂，联合奥氮平治疗难治性精神分裂症，可明显增强临床治疗疗效，改善患者阳性症状、阴性症状、一般精神病症状以及认知功能。本研究结果还显示，治疗后两组患者糖脂代谢水平较治疗前均出现明显改变，主要表现为空腹血糖值、HbAlc、TG、TC、LDL-C水平升高，HDL-C水平降低，而治疗后两组间糖脂代谢各指标水平差异无统计学意义，表明奥氮平对患者机体糖脂代谢功能有一定的不良影响。奥氮平对胰岛素受体有明显的干扰作用，从而影响血糖调节，长期使用可增加患者发生糖尿病的风险；而联合使用丙戊酸钠并不增加奥氮平对患者糖脂代谢的影响程度。另外，本研究结果显示，治疗后两组患者催乳素水平较治疗前均明显升高，而治疗后两组间患者催乳素水平差异无统计学意义。催乳素作为一种垂体前叶素，催乳素的分泌受到D2受体的调节，奥氮平与D2受体拮抗剂相互作用，可对催乳素水平造成影响。

综上所述，奥氮平联合丙戊酸钠缓释片可提高难治性精神分裂患者的治疗临床疗效，改善患者临床症状，提高其认知功能，且不增加奥氮平对糖脂代谢、催乳素的影响程度以及不良反应发生率。