H型高血压与脑小血管病认知功能障碍相关性研究

杨延芳， 孙红国， 江 毅， 王文蕾， 袁 蕾， 贾玉敏

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含硫的非必需氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，在正常情况下体内仅微量存在，血浆Hcy水平≥15 μmol/L以上被称为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)。大量研究证实，血浆HHcy与动脉粥样硬化性疾病相关，可能与血管内皮功能受损及促进血管平滑肌增殖等有关，被认为是冠心病、脑卒中等心脑血管疾病及认知功能障碍的独立危险因素。中国学者胡大一等[1]将伴有血浆Hcy水平升高的高血压称为H型高血压，H型高血压约占中国全部成人高血压的75%。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)是指记忆或认知功能受到轻度损伤，但未表现出痴呆，介于正常老化和痴呆之间的过渡阶段，是老年期痴呆的前期[2]。

Graham等[3]研究发现，HHcy和高血压各自作为脑血管疾病发生发展的两个独立危险因素，两者具有较强的联合作用，可导致血管疾病的风险比达到11.3，远远高于HHcy与其他危险因素如高胆固醇血症或吸烟交互作用的风险。

目前对于轻度认知功能障碍诊断困难，缺少治愈的药物，本研究探讨H型高血压与脑小血管病轻度认知功能障碍的关系，以期为H型高血压患者发生血管性轻度认知功能障碍提供理论依据，在临床工作中早期发现和早期干预，从而预防或延迟认知障碍的发生、发展。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2015年8月-2017年7月在山东青岛城阳人民医院神经内科住院的原发高血压患者100例，男57例，女43例，年龄50～80岁，平均(65.48±4.73)岁。所有患者高血压的诊断标准均符合2010年《中国高血压病防治指南》建议的标准，根据是否合并Hcy升高分为3组：非H型高血压组：按血浆Hcy的检测值分组，Hcy<15 μmol/L者；共40例，男22例，女18例，平均年龄(65.67±6.23)岁。H型高血压1组：按血浆Hcy的检测值分组，15 μmol/L≤Hcy<20 μmol/L者；共40例，男23例，女17例，平均年龄(66.08±4.21)岁。H型高血压2组:按血浆Hcy的检测值分组，Hcy≥20 μmol/L者；共20例，男12例，女8例，平均年龄(64.95±7.83)岁。3组患者受教育程度均在初中以上，无明显视力及听力下降，可配合完成所有量表检查。患者性别、年龄、文化程度等一般资料无显著差异，具有可比性。排除标准：严重冠心病、房颤及心功能不全、扩张性心肌病等；近日焦虑、抑郁等精神障碍表现；精神性疾病史；贫血、白血病、甲状腺功能减退、银屑病、恶性肿瘤；慢性肾功能不全、曾进行肾移植手术的患者；各种原因肝功能明显减退史；有吸毒、特殊药物或酒精依赖史；有脑外伤、脑卒中病史；有一氧化碳中毒或其他原因引起昏迷史；严重心、肝、肾等躯体疾病史；合并身体其他系统疾病从而明显影响患者日常生活、工作或学习；近2 w内有因各种原因服用维生素B12或叶酸史。

1.2 研究方法 所有患者入院时均采集临床基本信息，如姓名、性别、年龄、身高、体重、吸烟史、饮酒史、冠心病史、高血脂病史、糖尿病史、受教育程度等，平静休息20 min后测量血压。禁食8 h后于入院第2天清晨抽取上肢静脉血，测空腹血糖(fasting blood glucose FBG)、血浆同型半胱氨酸、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、血尿酸(UA)等相关生物化学指标。

对入选的所有患者均选用简易精神状态检查表(MMSE)、蒙特利尔认知评估检查表中文版(MoCA)和日常生活能力检查表(ADL)进行认知功能的评估。轻度认知功能损害的诊断：临床常用的aMCI诊断标准[4]，归纳如下：(1)以记忆障碍为主诉，且有知情者证实；(2)其他认知功能相对完好或轻度受损；(3)日常生活能力不受影响；(4)达不到痴呆诊断标准；(5)排除其他可引起脑功能衰退的系统疾病；(6)总体衰退量表(GDS)评分为2～3，临床痴呆量表(CDR)评分为0.5，根据MMSE评分及ADL评分，将H型高血压患者分组，MMSE评分≥26分和ADL≤16分，归为认知功能正常组(简称正常组)。24分6 y)；MMSE评分≤20分(小学学历，受教育年限≤6 y)；MMSE评分≤17分(文盲，未受教育)，和/或ADL>23分，归为认知功能障碍。

2 结 果

2.1 各组间一般资料比较 与非H型高血压组相比较，H型高血压1组及H型高血压2组血浆Hcy水平显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；H型高血压2组与H型高血压1组相比较，血浆Hcy水平显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；3组患者的年龄、性别、受教育年龄、TC、TG、LDLC、HDLC水平、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.2 各组MMSE评分、MoCA评分和ADL评分比较 H型高血压1组、H型高血压2组的MoCA评分及MMSE评分与非H型高血压组比较减低，差异均有明显统计学意义(P<0.05)；与非H型高血压组比较，H型高血压1组ADL评分略有升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。H型高血压2组患者与H型高血压1组的MMSE评分及MoCA评分比较降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)；而H型高血压2组ADL评分与非H型高血压组比较显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

2.3 2组H型高血压患者MMSE评分、Hcy、FBG及PBG水平比较 在2组H型高血压共60例患者中，正常组12例，MCI组31例，CI组17例，与正常组相比较，MCI组、CI组的MMSE评分显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；与MCI组比较，MMSE评分显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；与正常组相比较，CI组PBG水平升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；与正常组相比较，MCI组、CI组的Hcy水平显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，与MCI组比较，CI组HCY水平显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；MCI组与正常组比较，PBG水平差异无统计学意义(P>0.05)，3组患者的FBG水平差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表1 各组一般资料的比较

与非H型高血压组比较*P<0.05；与H型高血压1组比较#P<0.05

表2 3组研究对象的MMSE评分、MoCA评分及ADL评分比较

与非H型高血压组比较*P<0.05；与H型高血压1组比较#P<0.05

表3 H型高血压患者Hcy、FBG及PBG水平比较

与正常组比较*P<0.05；与MCI组比较#P<0.05

3 讨 论

卒中作为我国高发病之一，预防卒中一直是心脑血管病防治的重点。流行病学调查表明，中、美两国在心脑血管发病方面呈现不同的特点，美国以冠状动脉粥样硬化心脏病为主，中国以脑卒中为主。进一步研究表明，中国高血压人群的血浆Hcy水平较美国人群高出约50%，推测两者的共同作用可能是促进中国卒中高发的机制之一。近年来的研究表明高Hcy血症也是认知功能障碍的独立危险因素[5，6]。脑室周围白质损害的严重程度及损害的范围均与Hcy水平显著相关[7]。既往关于H型高血压对脑功能影响的研究多集中在对脑血管病的影响[8]，而对认知功能方面的影响关注较少。

本研究发现，与非H型高血压患者相比较，老年H型高血压患者的MMSE评分及MoCA评分均显著降低，存在显著性差异；H型高血压2组患者较H型高血压1组患者MMSE评分及MoCA评分均显著降低。H型高血压患者更易发生认知功能损害，且认知功能损害的程度与血浆Hcy水平及PBG呈正相关。

目前已有多项研究结果表明血浆HHcy是认知功能损害的独立危险因素。血浆HHcy可以直接损伤血管内皮细胞，导致内皮功能出现紊乱。正常的血管内皮细胞可以分泌多种血管活性物质，对于维持血管紧张性等非常重要，而HHcy可以导致这些血管活性物质的分泌异常，从而发生小血管病变；其还能通过促进细胞内活性氧的生成，从而抑制血管的舒张功能[9]。Ferretti等[10]研究发现，Hcy可以加强血浆低密度脂蛋白带来的影响，进而加速动脉粥样硬化的进程，其原因可能与血管内皮的脂质过氧化及氧化损害的增加相关。此外，HHcy还可以增加NADPH氧化酶和活性氧的水平，并且能通过拮抗γ-氨基丁酸A型(GABA-A)受体来降低过氧化物氧化还原酶的水平，从而可以导致基质的退化和血脑屏障的破坏。Lominadze等[11]研究发现Hcy可以通过拮抗GABA-A受体来增加金属蛋白酶活性及降低金属蛋白酶组织抑制剂，在高Hcy血症患者中发现其大脑微动脉的渗透压发生改变，这也可能导致血管性痴呆的发生。Kennedy等[12]研究发现Hcy可以增加S腺普高Hcy的浓度，而甲基转移酶受到抑制对认知功能有害，痴呆患者前额皮质的S腺普Hcy水平明显比正常人高，而苯乙醇胺-N甲基转移酶(PNMT)和甲基转移酶的活性比正常人低30%左右。大脑的PNMT的活性和认知功能有明显的相关性，而COMT的活性也和认知功能相关。从两者的相关系数来看均和认知功能呈正相关，证明大脑高浓度的S腺普高Hcy对认知功能和神经损害都有直接作用。胰岛素抵抗致使血浆胰岛素水平有一定升高，而胰岛素可通过对Hcy代谢中一些酶如胱硫醚β合成酶活性的影响，而使血浆Hcy浓度升高[13]。高Hcy血症可加剧氧化修饰后的葡萄糖产生的氧自由基对血管内皮细胞损害[14]。所以高Hcy血症可与胰岛素抵抗互为因果，产生大量的氧自由基，进一步加重认知功能障碍的发生。

综上所述，在H型高血压患者中，血浆Hcy及PBG浓度与认知功能的水平呈负相关，提示血浆Hcy水平可能是促进和加重认知功能障碍的重要因素。因此本研究结果提示，在控制血压的同时，积极控制血浆Hcy水平及PBG水平，可能推迟脑小血管并认知功能障碍的发生或延缓其发展，从而在临床工作中早期发现和早期干预，提高患者生活质量。