肾移植术后巨细胞病毒肺炎临床特点及危险因素分析

范铁艳，邱爽，陈虹，沈中阳（武警总医院器官移植研究所, 北京 100039）

肾移植术后由于使用大剂量的免疫抑制剂使得患者免疫力下降［1-2］，常导致较为严重的巨细胞病毒肺炎，其病死率较高，严重影响移植受者的长期存活。因此，本文回顾性分析本中心肾移植受者发生巨细胞病毒肺炎患者的病例资料，对其发病特点进行分析，总结肾移植术后巨细胞病毒肺炎感染的危险因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 患者基本资料： 总结2005年6月— 2017年8月武警总医院施行的肾移植手术1598例次，发生巨细胞病毒肺炎共59例次患者的临床资料，其中男性23例，女性36例。

1.2 术后免疫抑制方案：肾移植受者采用他克莫司或环孢素+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙三联免疫抑制方案。他克莫司谷浓度维持水平：术后3个月内：8～12 μg/L ；3～6个月：6 ～10 μg/L ；6～12个月：5～8 μg/L ；12个月以上：3～5 μg/L。环孢素峰浓度维持水平：术后3个月内：800～1200 μg/L；3 ～6 个月：600～1000 μg/L；6～ 12 个月：500 ～ 800 μg/L；12 个月以上：300～ 400 μg/L。联用吗替麦考酚酯时他克莫司或环孢素浓度减半。甲泼尼龙剂量：术后1周内维持在30 mg/d，后每周减少5 mg；1～3个月：10～15 mg/d；3个月以上5～10 mg/d。术后给予预防性抗病毒（ 2～3个月）：更昔洛韦胶囊0.5 mg 3次/天或缬更昔洛韦胶囊450 mg 2次/天。

1.3 巨细胞病毒性肺炎的临床诊断标准: ① 发热,体温超过38.0 ℃,持续3天以上; ② 咳嗽、痰少、呼吸困难及低氧血症进行性加重; ③ 胸片或肺部CT呈间质性肺炎改变; ④ 实验室检查:酶联免疫吸附法检测血清中巨细胞病毒IgM阳性和（或）荧光定量聚合酶链反应法检测血中巨细胞病毒DNA阳性和（或）巨细胞病毒pp65阳性; ⑤ 发热早期细菌、真菌、卡氏肺囊虫及结核菌等检查均为阴性。

1.4 治疗：根据实验室指标及影像学特点，巨细胞病毒感染后给予国产更昔洛韦钠或注射用更昔洛韦，炎症完全好转后改为口服缬更昔洛韦或更昔洛韦胶囊至总疗程3个月。肺部感染患者在诊断明确后他克莫司和环孢素剂量减少至患者口服剂量的1/2或1/3，严重者停用免疫抑制剂；甲泼尼龙40 mg 2次/天，严重者给予80 mg 2次/天，根据肺部CT炎症吸收情况逐渐减量至口服甲泼尼龙；预防性给予抗菌药物和抗真菌药物。本组病例在治疗开始时一般选择使用第3代头孢类预防细菌感染。静脉抗菌药物使用7～10 天左右开始预防真菌治疗，采用米卡芬净钠（100 mg，一日一次）；临床怀疑深部真菌感染时采用伏立康唑口服给药治疗（200 mg，一日两次），病情严重者加用丙种球蛋白。

1.5 研究方法：收集我院肾脏移植受体发生巨细胞病毒肺炎59例及随机抽取我院门诊同期常规复查59例患者的临床资料，分为两组，A组：巨细胞病毒感染组；B组：常规复查组。分析两组患者的年龄、性别、肺部感染发生时间、CD4+T细胞数量、CD4/CD8比值、是否激素超量及免疫抑制方案等可能的危险因素。

1.6 伦理学：本研究符合医学伦理标准，经医院伦理委员会比准（20180144）并获得患者或家属的知情同意。

1.7 统计学方法：应用SPSS 19.0软件处理数据，其中连续变量单因素分析应用Student't检验，分类变量单因素分析应用χ2检验。其中有统计学意义的自变量，纳入多因素Logistic回归分析，Logistic回归选择逐步法。P＜0.05具有统计学意义。

2 结 果

2.1 各变量赋值：收集性别、年龄、肺炎发生时间、CD4值、CD8值、CD4/CD8值、是否激素超量、是否巨细胞病毒感染等临床资料，各变量赋值见表1。

表1 选取肾移植术后巨细胞病毒肺炎影响因素项目及编码

2.2 单因素分析：CD4数量、激素过量使用及移植类型对肾脏移植术后巨细胞病毒感染差异具有统计学意义，纳入Logistic回归模型。性别、年龄、CD8数量、CD4/CD8值对移植术后巨细胞病毒感染差异无统计学意义，予以排除（表2）。

2.3 多因素Logistic回归分析：逐步Logistic回归分析筛选影响肾脏移植术后巨细胞病毒肺炎的危险因素，其中自变量CD4数量、激素超量使用对移植术后巨细胞病毒感染影响为主要相关因素（表3）。

2.4 发病率及转归：肾移植术后间质性肺炎发病率为3.7%（59/1598），发病时间平均术后（6.1±5.6）月。死亡4例，病死率为6.8%（4/59）。其中2例死于呼吸衰竭，1例死于心脏骤停，1例死于肺栓塞。这2例死亡患者均在病程后期合并真菌感染，且均在使用伏立康唑抗真菌情况下出现突然死亡。

表2 肾脏移植术后巨细胞病毒肺炎的风险因素

表3 Logistic回归模型对肾脏移植术后巨细胞病毒肺炎感染的危险因素的分析结果

3 讨 论

成人肾移植术后如合并巨细胞病毒肺炎将严重影响移植物及受者的长期存活［3］。对于肾移植受体巨细胞病毒肺炎发病的危险因素，目前国内报道较少。本研究收集本研究所肾脏移植术后巨细胞病毒肺炎患者的临床资料，统计分析发现实体器官移植术后免疫功能低下，CD4数值低于正常值范围和激素的超量使用是巨细胞病毒感染的危险因素。有学者认为免疫抑制过度，CD4淋巴细胞数量低于200×106/L和长期应用糖皮质激素是巨细胞病毒肺炎感染的危险因素［4］。Practices等［5］分析也认为淋巴细胞减少及女性是巨细胞病毒死亡率高的危险因素，免疫抑制过度是感染的重要原因。Costa等［6］研究亦认为细胞免疫在移植术后巨细胞病毒感染中占有重要地位，免疫抑制过度则移植受体发生感染的风险提高。大量糖皮质激素的使用，可能导致免疫功能低下，血糖升高，从而增加了术后肺部感染风险。有报道发现一般在新移植受者或发生排异后免疫抑制剂药物加量后均会增加机会性感染的风险［7］。因此，我们认为对于移植术后的患者，在保证移植器官功能稳定的情况下，尽量减少免疫抑制剂的使用，同时移植术后激素的使用也应进一步规范化，从而减少肺部感染的发生率。

本研究结果显示巨细胞病毒感染多发生在移植术后3～6月。与Santos等［3］研究结果相似。肾移植受者巨细胞病毒感染发病率为3.7%，略高于Helantera等［8］的研究，我们分析认为与术后早期预防性抗病毒治疗方案有关［9］。本研究发现有4例患者在应用静脉更昔洛韦治疗，胸部CT炎症完全吸收情况下，改为国产更昔洛韦胶囊再次出现临床症状加重，遂再次静脉更昔洛韦后改为缬更昔洛韦口服至疗程3个月均痊愈出院。我们分析认为缬更昔洛韦较更昔洛韦胶囊在治疗巨细胞病毒肺炎更显优势。有研究显示供体巨细胞病毒IgG阳性而受体阴性及供体巨细胞病毒IgG阴性、受体阳性患者［10］，将缬更昔洛韦预防性抗病毒治疗时间延长至6个月可一定程度上减少巨细胞病毒感染的风险。

临床研究显示肾移植术后巨细胞病毒肺炎发生在术后3～6月［11-12］，较卡氏肺囊虫肺炎发生略早，临床症状较轻，进展相对较慢［13-14］。但是由于巨细胞病毒感染症状不典型，病原学证据寻找较困难，早期诊断及治疗比较困难，非常难与卡氏肺囊虫肺炎相区别。多数患者影像学表现无法完全区分卡氏肺囊虫肺炎，且巨细胞病毒血症、CD4淋巴细胞数量减少亦是卡氏肺囊虫肺炎较强的预测因子［15］。因此，应积极寻找病原学证据，在抗病毒治疗时，应对更多患者给予磺胺，以预防卡氏肺囊虫肺炎。

患者在抗病毒治疗过程中，即使予以积极的预防性抗真菌治疗，仍有9例（15.2%）患者继发真菌感染，其中2例死亡。可见移植术后巨细胞病毒感染后容易合并真菌感染，所以预防性抗真菌是十分必要的［16］。

总之，肾移植术后巨细胞病毒肺炎发病急，进展快，因此，了解肾移植术后巨细胞病毒感染的风险因素能够为感染早期的经验性治疗提供依据，减少患者的病死率。