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肝移植术后中远期巨细胞病毒的感染情况及诊治

2018-09-10黄云帆刘大平陈虹王旭范铁艳重庆市巴南区人民医院重症医学科重庆400解放军昆明总医院曲靖分院普通外科云南曲靖655000武警总医院器官移植研究所北京0009

实用器官移植电子杂志 2018年3期
关键词:洛韦移植术肝移植

黄云帆,刘大平,陈虹,王旭,范铁艳(.重庆市巴南区人民医院重症医学科,重庆 400;.解放军昆明总医院曲靖分院普通外科,云南 曲靖 655000;.武警总医院器官移植研究所,北京 0009)

肝移植是治疗终末期肝病的唯一手段[1-2],随着外科技术的日趋成熟,移植疗效也逐步提高[3],出现了越来越多的中远期存活患者,有报道显示肝移植术后患者1年和5年的长期存活率分别为83%和75%[4],但是移植术后的感染问题目前已成为影响其长期存活的主要原因,发生率达到53% ~80%[5]。肝移植术后的感染是继排斥反应后的第二个最常见的疾病。肝移植术后根据感染的发生时间将其分为早期感染(移植术后<1个月)、中期感染(移植术后2 ~ 6个月)及远期感染(移植术后>6个月)。巨细胞病毒 (cytomegalovirus,CMV)是肝移植术后较为常见的条件致病病毒,而CMV感染往往是导致并发症发生率和病死率升高的主要原因之一。尽管在CMV诊断、预防和治疗上有显著的进步,但是其对肝移植后患者仍具有巨大影响,它可以通过直接或间接作用增加排斥或其他感染的发生率、病死率及降低移植物存活时间[6-7]。但也有学者认为CMV感染对肝移植后患者的生存率无影响[8]。因此,加强对CMV感染的认识,并采取防治措施是必要的。本研究旨在对肝移植术后中远期CMV感染的发生情况、流行病学特点及临床的诊治进行探讨,探究感染的发生、发展规律,以便临床及早诊治,从而提高患者长期存活率。

1 资料与方法

1.1 资料来源:收集2005年1月- 2012年4月武警总医院完成的736例肝移植患者手术资料,术后存活时间>1个月且坚持定期随访至2013年4月、死亡或行二次肝移植,排除失访或资料严重不全的患者。术后抗排异治疗均使用他克莫司+吗替麦考酚酯+激素三联方案。所有患者术后不久即给予抗病毒治疗,静脉注射更昔洛韦2周或持续口服更昔洛韦3个月。

1.2 诊断方法及标准:CMV- pp65(+)或CMVDNA(+)+无任何临床症状,即诊断为CMV病毒血症。

CMV-pp65(+)或CMV-DNA(+)+有临床症状,即诊断为CMV病。如仅出现发热、骨髓抑制、皮疹等症状,无具体组织或器官侵袭病变,即诊断为巨细胞病毒综合征;或CMV已侵入肺、肝脏、胃肠道等引起了相应组织病变,如出现呼吸困难、咳嗽、血氧饱和度低、肺部CT提示间质改变,则考虑CMV肺炎;如肝功能异常,必要时结合肝穿活检,则考虑CMV肝炎;如出现其他侵袭组织或器官的相应临床表现,则考虑相应组织或器官的CMV感染。

1.3 伦理学:本研究符合医学伦理学标准,经医院医学伦理委员会批准(2018013),所有治疗及检测均获得患者或家属的知情同意。

1.4 统计学方法:使用SPSS 17.0统计软件对资料进行统计分析,计量资料采用均数±标准差(±s)或中位数,组间差异性比较采用t检验。计数资料采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝移植术后中远期感染的发生概况:本研究中符合入选标准的患者共736例,其中肝移植术后发生中远期感染(移植术后>2个月)的患者共163例,197例次,感染的发生率为22.1% (例次率26.8%)。197例次感染中,社区感染177例次(89.8%),院内感染20例次(10.2%)。感染部位以胆道、肺部及肝脏最为常见,分别为62例次(31.5%)(62/197)、56例次(28.4%)、38例次(19.3%),其次是皮肤12例次(6.1%)、腹腔11例次(5.6%)、泌尿系10例次(5.1%)、血液7例次(3.6%)、胸膜腔4例次(2.0%)、胃肠道3例次(1.5%)、淋巴结和脊柱各1例(0.5%)、其他5例(2.5%)。与早期(95%的感染是细菌和真菌性)相比,肝移植术后中远期细菌和真菌感染的比例有所下降,病毒和结核感染的比例有所增加(表1)。

2.2 肝移植术后中远期CMV感染情况、临床特点及治疗转归:736例患者中发现肝移植术后中远期病毒感染64例,发生率为8.7%。其中CMV感染14例,发生率为1.9%,CMV病11例(肺部10例,肝脏1例),CMV病毒血症3例;带状疱疹病毒感染10例;EB病毒感染1例;单纯疱疹病毒感染1例;乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染18例,其中,复发14例,新发4例;丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus,HCV)感染复发19例,1例患者术后出现丙肝抗体阳性。

表1 肝移植术后197例次的感染时间与病原微生物的关系(例)

14例CMV感染发生于术后1 ~ 86个月,平均时间为7个月。中期感染7例,远期感染7例。其中以CMV肺炎最多见,共10例,患者均行肺部CT检查,均以间质性改变为主,其中8例表现为双肺典型的磨玻璃样、云雾状炎性渗出。肝脏CMV感染1例,表现为肝功能异常,通过肝穿刺活检诊断。主要的临床表现:伴发热8例,伴胸闷憋气7例,伴咳嗽4例,伴胸痛1例,肺部呼吸音降低5例,血氧饱和度下降6例,CMV病毒血症3例,无任何临床症状。实验室检查:巨细胞病毒免疫球蛋白M(cytomegalovirus- immunoglobulin M,CMV-IgM)阳性5例,巨细胞病毒免疫球蛋白 G(cytomegalovirus- immunoglobulin G,CMVIgG)阳性2例,CMV-pp65阳性1例,CMV-DNA无阳性发现。本研究中将CMV感染的患者定为A组(14例),将其他病毒感染的患者定为B组(35例)。CD3、CD4及CD8在两组中比较的t值分别为-0.352、-0.087、-0.799, 均P> 0.05,差异无统计学意义。研究结果尚不能说明CD3、CD4及CD8等指标在CMV感染和除CMV外的其他病毒感染的患者中存在差异(表2)。

表2 CMV感染组与除CMV外的其他病毒感染组患者CD3、CD4、CD8比较情况

本组所有CMV感染的患者均应用更昔洛韦(静脉或口服)或缬更昔洛韦抗病毒及增强免疫力等综合治疗,疗效佳,接受治疗的14例患者中13例治愈,1例好转。

3 讨 论

3.1 感染是移植术后主要的并发症之一[9],严重影响患者的长期生存。根据术后感染发生的时间,将肝移植术后的感染分为早、中、远三期。肝移植术后感染以早期为主,发生率为53% ~ 80%,以院内感染为主。本研究中肝移植术后中远期感染的发生率则明显降低,为22.1%(例次率26.8%),且以社区感染为主。Muñoz等[4]报道肝移植术后中远期感染的发生率为23%,本组研究与该报道基本相符。其感染率下降主要考虑与患者脱离了手术相关的问题,且随着存活时间的延长,与免疫抑制剂的用量逐渐减少有关。但长期应用免疫抑制剂,使术后中远期感染的病原微生物发生了改变,不再像早期单纯以细菌和真菌感染为主(可高达90%以上),而是病毒、结核杆菌机会性感染有所增多。本研究中细菌和真菌感染占整个肝移植术后中远期感染的59.8%,而病毒和结核占36.8%。

3.2 肝移植术后中远期病毒感染的发生率为8.7%,CMV感染的发生率为1.9%,其中,CMV感染占整个病毒感染的21.9%。CMV感染是肝移植术后一种常见的病毒感染,它会延长住院时间及住院费用,是影响移植后患者及移植物存活的一个重要因素,免疫功能低下仍是其致病的主要原因。本研究14例CMV感 染 中,11例 是CMV病,3例 是CMV病毒血症。肝移植术后的CMV感染按其临床表现可以分为两种情况:CMV病毒血症和CMV病。CMV病毒血症无临床症状,而CMV病有临床症状,包括CMV综合征(发热、骨髓抑制、皮疹)和CMV侵袭肺脏、肝脏、胃肠道等引起的相应组织病变。CMV感染对肝移植患者除了有CMV综合征及器官侵袭病变直接影响外,还存在间接影响,引起急性或慢性排斥反应、加速丙型肝炎的复发和其他机会感染等风险增加[10]。在没有使用预防性抗病毒治疗的情况下,肝移植后患者CMV的感染率为25% ~ 85%,而其中有18% ~ 29%的患者会发展为CMV病,其发病时间主要在移植术后的1 ~ 3个月内。随着对肝移植术后预防性抗病毒治疗的重视和防治水平的不断提高,术后CMV感染的发生率呈现下降趋势。随着肝移植术后CMV感染预防方案的普遍运用,可能使患者发生CMV感染的时间延后[10]。本组中14例CMV感染发生于术后1 ~ 86个月,平均时间为7个月,与该报道一致。有研究表明,CMV病毒血症/CMV病在中、低风险患者中的发生率明显增多,与抢先治疗策略有关,在肝移植术后患者中采取普遍预防治疗优于抢先治疗,且没有证据表明普遍预防治疗中抗病毒药物有更多的不良反应[11]。肝移植术后CMV感染最重要的一个危险因素是供受体血清CMV状态,血清反应阴性的患者接受一个血清反应阳性的供肝,其CMV感染的发生率和发病率是最高的[12-13]。Weigand等[14]报道无论供受体血清状态如何,肝移植术后约有25%的患者感染CMV,且这个比例不足以通过预防性抗病毒治疗减少。而本组研究的患者在进行了预防性抗病毒治疗下,其术后中远期CMV感染的发生率为1.9%,发生率远比报道低,考虑其原因可能是本院肝移植患者主要以肝癌为主,术后较多患者因肝癌复发死亡,而部分患者在当地医院随访时因CMV感染并无临床症状,未行CMV血清检查。而后期免疫抑制剂的类型和剂量也是一个值得重视的重要因素。本组中将CMV感染和除CMV外的其他病毒感染患者的CD3、CD4和CD8进行了比较,差异并无统计学意义。但CMV对免疫有损伤作用,特别是细胞免疫。当外周血单核细胞和淋巴细胞受到CMV感染后,T细胞对植物凝集素的增殖反应下降,白细胞介素-1和白细胞介素-2的产生以及T细胞对白细胞介素-2的应答会受损,因此,影响了T细胞的活化和增殖,细胞免疫受到破坏,从而导致免疫抑制。而本组并未得出此结果,可能与样本数过少有关。除此之外,CMV感染还会严重影响机体自然杀伤(natural killer cell,NK)细胞的杀伤能力[15]。CMV感染已被认为是引起细菌和真菌双重感染的一个独立危险因素[8]。

3.3 单纯的CMV病毒血症无任何临床表现,而CMV病因其感染部位不同,其临床表现各不相同。相比较而言,CMV肺炎是肝移植术后中远期一种较为严重的并发症。其临床症状主要包括发热、呼吸困难、低氧血症、咳嗽等,而呼吸困难和低氧血症表现尤为突出。本组10例CMV肺炎患者中,8例出现发热,7例出现呼吸困难,6例有低氧血症表现,5例出现了肺部呼吸音降低。肝移植术后中远期CMV需要快速且特异的诊断方法。目前较多采用的方法是血清学检测(CMVIgM、CMV-IgG)、CMV抗原检测(CMVpp65)、荧光定量PCR技术检测(CMV-DNA)。一般来说,CMV-IgM抗体阳性或CMV-IgG抗体滴度上升4倍以上时表示有急性感染,虽然在CMV感染的诊断上有一定的作用,但对于免疫功能不全的患者其敏感性不高[12]。PCR由于其在探测病毒DNA方面有较高的特异性和敏感性,被作为一项快速诊断CMV感染的技术[16]。但本组研究中CMV-DNA无阳性发现,与报道有较高敏感性不相符,可能与CMV感染的样本数过少以及部分患者未行该项检查有关。有研究发现与PCR相比,外周血单核细胞中的PCR反转录酶对CMV病诊断的敏感性较低,但特异性更高[17]。另外,因CMV病感染的部位不同,诊断方法也有所差异,如CMV肝炎可采用肝穿刺进一步明确诊断,本组1例CMV肝炎通过肝穿刺活检从而明确诊断,而肺部CT对于CMV肺炎是一个较好的选择,以间质性改变为主,表现为双肺典型的磨玻璃样、云雾状炎症渗出,这与细菌、真菌、结核等其他感染的肺部CT表现有显著的差别。如前所述,CMV肺炎与PCP无论在临床表现还是影像学方面均有相同之处,早期鉴别较为困难。本组10例CMV肺炎中有4例在抗病毒的同时给予抗卡氏肺囊虫性肺炎的治疗。当肝移植术后中远期出现发热、呼吸困难,胸部CT提示间质性肺炎时我们应首先考虑到CMV肺炎和卡氏肺囊虫性肺炎。

3.4 CMV感染的治疗主要包括免疫调节和抗病毒两方面。免疫调节与抗病毒相比同等重要。在CMV感染的早期阶段,主要是增强患者的免疫功能,特别是CMV肺炎,在不引起急性排斥反应(acute rejection,AR)的前提下甚至冒着发生AR的风险尽可能减少抗排异药物的用量,甚至全部停用,必要时还可加用增强免疫的药物(如丙种球蛋白、胸腺肽 α1),Wang等[11]报道胸腺肽α1治疗CMV肺炎是有效和安全的,不会增加移植肝发生AR的风险。而在恢复阶段,则需逐步增加免疫抑制剂的用量,整个治疗过程需严密监测肝功能指标。需强调的是个体化治疗方案的必要性。多年以来,治疗CMV的药物有了不断更新,从阿昔洛韦、CMV免疫球蛋白、膦甲酸钠到静脉和口服的更昔洛韦,再到近年的缬更昔洛韦。更昔洛韦于1984年应用于临床后,目前已成为治疗CMV感染的基本药物。但是,近期泰国一家单移植中心研究表明,通过基因型分析证实UL 97基因密码子460突变对更昔洛韦已产生耐药性,对于已感染了耐更昔洛韦的CMV患者,即使采用高剂量的更昔洛韦治疗,以及减少免疫抑制,仍会延长CMV病毒血症及其他机会性感染的时间[18]。有报道显示,口服的缬更昔洛韦与静脉更昔洛韦在CMV感染的抢先治疗上同样安全有效[19]。除此之外,还需将抗细菌或真菌治疗、激素治疗、氧疗或机械通气及对症支持治疗等相结合。

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