肝肾移植术后结核感染差异性分析

李俊，陈虹，范铁艳，邱爽，张庆，刘艳迪（.天津市人民医院消化科，天津300；.武警总医院器官移植科，北京 300）

结核感染是一种机会性感染。由于移植术后免疫抑制剂的使用，在肝、肾移植受者中，结核感染均不少见。本文回顾性分析武警总医院器官移植科行肝、肾移植术后发生结核感染的43例患者的临床资料，探讨两组患者在临床表现及治疗方面的差异性。

1 资料与方法

1.1 一般资料：回顾性分析2002年4月- 2017年10月武警总医院器官移植科行肝、肾移植并规律随访的2633例（肝移植1565例，肾移植1068例）患者的临床资料。肝移植术后出现结核感染27例，其中男性24例，女性3例；平均年龄（51.48±10.86）岁。肾移植术后出现结核感染16例，其中男性12例，女性4例，平均年龄（37.52±9.87）岁。肝移植患者术前有结核病史2例，肾移植患者术前有结核病史1例；肝移植患者免疫抑制剂方案为他克莫司/环孢素+吗替麦考酚酯/麦考酚钠，肾移植患者免疫抑制剂方案为他克莫司/环孢素+吗替麦考酚酯/麦考酚钠+甲泼尼龙/泼尼松龙。

1.2 治疗方案：基本方案为对氨基水杨酸异烟肼+环戊哌嗪利福霉素+乙胺丁醇+左氧氟沙星，疗程9～12个月，淋巴结结核18～24个月。具体根据患者感染部位及对药物反应调整方案及疗程，同时根据患者免疫抑制剂浓度变化调整免疫抑制剂用量。

1.3 统计学分析：采用SPSS 13.0软件包进行统计学分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验进行组间比较；非正态分布的计量资料用中位数表示，采用非参数秩和检验进行组间比较；反应率比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 结核感染率及发病时间（表1）：肝、肾移植术后出现结核感染率分别为1.73%、1.50%，两组结核感染率差异无统计学意义（P＞0.05）。肝移植术后结核感染发病平均时间为（18.25±28.12）个月，肾移植术后结核感染发病平均时间为（26.74±37.96） 个月，两组之间差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 临床表现（表1）：两组患者大多以发热为首要表现或唯一表现，发热起病率分别为70.37%、93.75%，两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。肝移植术后27例结核感染患者中，以发热起病者19例，咳嗽、咳痰者18例，胸腔积液者17例，胸闷12例，盗汗者7例，腹腔积液4例，淋巴结肿大2例，腰痛2例，腹痛、腹泻1例。肾移植术后16例患者中，以发热起病者15例，咳嗽、咳痰11例，胸腔积液8例，胸闷6例，盗汗者3例，腹痛、腹泻1例，腰痛1例，血尿1例，4例患者无临床症状。

2.3 感染部位（表2）：两组患者均以肺为主要感染部位，肺结核率分别为51.85%、50.00%，两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。肝移植术后27例结核感染患者中，肺结核13例，结核性胸膜炎5例，结核性腹膜炎4例，淋巴结核2例，腰椎结核2例，肠结核1例。肾移植术后16例结核感染中，肺结核10例，胸椎结核、肾结核、肠结核、结核性胸膜炎各1例，不明原因2例。

2.4 辅助检查：两组患者均行结核、免疫状态相关实验室检查和肺CT检查。肝移植术后27例结核感染患者中肺部CT表现为斑片状、团块状或空洞者10例，粟粒性肺结核者3例。肾移植术后16例患者中肺部CT表现为斑片状、团块状或空洞者9例，粟粒性肺结核者1例。肝移植术后27例结核感染患者中肺活检找到结核杆菌3例，痰涂片找到结核杆菌2例，淋巴结活检、肠镜活检、腰椎活检、支气管灌洗液找到结核杆菌各1例，血（胸腔积液/腹腔积液）T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阳性23例，结明试验阳性4例。肾移植术后16例结核感染患者中肺活检找到结核杆菌2例、肠镜活检、痰涂片、支气管灌洗液找到抗酸杆菌各1例，T-SPOT.TB阳性13例，结明试验阳性2例。两组患者T-SPOT.TB阳性率分别为85.19%、81.25%，两组之间无统计学差异。两组患者CD4+细胞计数分别为（431.15±268.71） ×106/L、（310.26±233.65） ×106/L，两组之间差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表1 肝、肾移植术后结核感染患者基本情况及发病情况比较

表2 肝、肾移植术后结核感染患者检查及治疗情况比较

2.5 治疗情况：两组患者治疗有效率分别为81.48%、81.25%，病死率分别为14.81%、12.50%，两组之间在治疗有效率及病死率方面均无统计学差异。肝移植术后27例结核感染患者中，21例经四联抗结核治疗后治愈，1例药物治疗效果不佳后手术切除肺部病灶，1例因出现严重不良反应停止治疗，4例死亡（2例死于合并其他感染，1例死于结核播散，1例死于肝癌复发）。治疗过程中有2例发生急性排斥反应（acute rejection，AR）。肾移植术后16例结核感染患者中，13例经四联抗结核治疗后治愈，2例死亡，均死于肾功能衰竭，治疗过程中1例发生AR。

3 讨 论

实体器官移植受者由于长期服用免疫抑制剂，免疫功能低下［1］，各种机会致病菌感染的风险显著增加，尤其是结核杆菌感染。各种实体移植术后结核感染发生率不同［2-3］，其中肝移植术后结核感染发生率约为0.47%～2.30%［4-6］，肾移植术后约为1.0%～2.8%［7-9］。本中心肝、肾移植术后结核感染发生率分别为1.73%、1.50%，均相对较低，没有明显差别。与肝移植受者相比，肾移植受者免疫抑制剂用量更大，免疫功能更为低下。结核感染的发生率应该更高，但实际上我们的结果显示虽然肾移植组患者CD4+T细胞计数明显低于肝移植组，但两组患者结核感染的发生率无明显差异，我们考虑可能与肾移植组患者年龄相对年轻有关。目前多数学者认为体内潜伏结核病灶的激发是肾移植术后并发结核感染的最常见来源［10］。并发结核感染时间为肝移植后4～20 个月［11］，中位数为 15 个月［12］。肾移植术后15～18个月为最高发阶段。本中心肝移植术后结核感染发病时间略早于肾移植术后患者，但两组患者结核感染大多发生于术后1年内，我们考虑与术后1年免疫抑制剂用量较大有关。

肝、肾移植术后结核感染发病部位可在全身不同组织器官，但两组患者肺部结核率均不少于50%，肺部为最常见感染部位，与文献相符［13］。由于免疫抑制剂的使用，两组患者结核感染后临床症状均不典型，症状多不明显，多数仅表现为不明原因发热。普通患者常见的咳嗽、咳痰、盗汗、乏力在移植受者中较少见。这在肾移植受者中表现得更为明显。还有相当一部分患者无明显临床症状，仅仅在常规复查肺部CT时发现结核病灶或少量胸、腹腔积液，进而诊断出结核感染。值得注意的是，即便是出现肺部结核感染，移植术后患者的影像学表现也可不典型，结节、条索状、粟粒样均可见，空洞性变化反而较少见。因此，移植术后患者一定要重视定期复查肺部CT，及时发现无症状病例，如出现不明原因发热，尤其是常规抗细菌、真菌治疗无效时一定要警惕结核感染可能性，必要时可进行诊断性治疗4～8周。

目前常用于结核感染检测的实验室指标主要有结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）试验、结核菌素抗体、腺苷脱氨酶及结核杆菌γ-干扰素释放试验。然而，由于器官移植术后患者免疫功能处于抑制状态，PPD试验、结核菌素抗体常为假阴性。结核杆菌γ-干扰素释放试验利用结核分枝杆菌分泌的特有蛋白的免疫原性刺激结核患者外周血单核细胞分泌γ-干扰素，因此，具有较高的特异性和敏感性。据一项评价结核杆菌γ-干扰素释放试验用于诊断实体器官移植术前是否有潜伏结核杆菌感染的Meta分析报道［14］，经分析共纳入的6个研究，751例患者，表明该试验若为阳性，患者为潜伏TB感染的可能性较高；若为阴性，可基本排除感染可能。在移植术后患者中，该实验仍有较高的诊断价值。本中心在肝移植及肾移植术后结核感染患者中，T-SPOT.TB阳性率均在80%以上，具有较好的敏感性。

肝、肾移植术后结核感染的治疗均无标准方案，目前基本沿用传统四联抗结核治疗方案，我中心基本采用：对氨基水杨酸异烟肼+环戊哌利福霉素+乙胺丁醇+左氧氟沙星，疗程为9～12个月，淋巴结结核18～24个月。对氨基水杨酸异烟肼和环戊哌利福霉素肝毒性均较小，且环戊哌利福霉素对细胞色素P450-3A4酶（CYP3A4）诱导活性较弱，对免疫抑制剂浓度影响较小［15］，可作为移植术后抗结核治疗首选用药。但是，即便采用此治疗方案，仍有发生AR的风险。因此，治疗过程中，需密切监测免疫抑制剂药物浓度及肝、肾功能，根据药物浓度变化及时调整免疫抑制剂剂量。本中心肝、肾移植组患者治疗过程中分别有2例、1例发生排斥反应，将免疫抑制剂加量后肝、肾功能均恢复正常。但肝移植术后患者有1例结核性腹膜炎患者经传统四联抗结核治疗未到疗程自行停药，相同方案复治效果不佳，后换用利奈唑胺治疗，腹水明显减少，但出现严重胃肠道反应及骨髓抑制不得不停止治疗。利奈唑胺单独或联合用于抗结核治疗，短期效果明显，但因其长期应用时不少患者会出现各种不良反应，需密切监测血常规、肝肾功能。经上述治疗，肝、肾移植术后结核感染患者大多可取得良好疗效，本中心肝、肾移植组治疗有效率均在81%左右。但因抗结核药物本身存在肝、肾毒性，移植术后长期服用免疫抑制剂，免疫功能低下，易合并其他感染，且影响移植器官功能因素较多，患者病死率也较普通患者高。

总之，肝、肾移植受者术后结核感染有相似点，也有部分不同。两组患者结核感染发生率均较高，临床表现不典型，可仅表现为发热，易误诊，两组患者经规范个体化治疗后大多能取得良好效果，但容易合并器官功能衰竭等各种严重并发症致患者死亡，治疗过程中需注意防止各种并发症。