证据质量评价方法在我院临床药学实践工作中的应用

邓紫薇 金远香 王宏强 仇成凤 史志华 欧阳素英 袁李佳龙 谭力铭

摘 要 目的：阐述证据质量评价方法在临床药学实践工作中的应用，促进临床合理用药。方法：介绍我院（怀化市第一人民医院）临床药师以循证医学为基础制订的药物使用的证据质量评价标准化流程[以GRADE（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）系统为主]，并通过医嘱点评、新药申请和用药咨询三项临床药学实践案例描述该流程的使用方法。结果与结论：我院制订的证据质量评价标准化流程为首先查找权威指南及参考书、药品说明书和相关研究文献等，当查找后在无高级别证据的情况下应用GRADE系统对现有证据进行评分、定级等来量化其质量，以及时、准确地给出用药建议。在3个实践案例中，使用GRADE系统评分结果分别为≤-3分、=-2分、≤-3分，证据级别分别为D级（极低级证据）、C级（低级证据）、D级，推荐强度分别为无推荐、弱推荐、强烈反对推荐。临床药师在工作中利用上述标准化的证据质量评价方法可为临床提供合理的用药建议。

关键词 证据质量评价；标准化流程；GRADE系统；临床药学；实践案例

ABSTRACT OBJECTIVE： To illustrate the application of evidence quality evaluation methods in the practice of clinical pharmacy and then promote clinical rational use of drugs. METHODS： The standardized process of evidence quality evaluation formulated by clinical pharmacists of our hospital （Huaihua First Peoples Hospital） on the basis of evidence-based medicine was introduced [mainly including evidence quality grading and recommended density system of GRADE （Grades of Recommendations Assessment， Development and Evaluation）]. The application of the process was described through 3 projects of clinical pharmacy practice as medical order review， new drug purchase and drug consultation. RESULTS & CONCLUSIONS： The process of evidence quality evaluation in our hospital was as follows： Firstly， find preferentially authoritative guides and references， drug package inserts and related studies， etc. Then， use the GRADE system to quantify the quality of existing evidence when no high-level evidences were found. Lastly， medication advices could be given timely and accurately. The scores of 3 cases according to GRADE system were≤-3 points， =-2 points， ≤-3 points， respectively. Corresponding evidence levels were successively D level （very low level evidence）， C level （low level evidence） and D level. Further， recommended strengths were no recommendation， weak recommendation and strong recommendation against drug treatment programs. Clinical pharmacists make use of the above-mentioned standardized quality evaluation methods in clinical work， so as to provide reasonable medication recommendations for clinical practice.

KEYWORDS Evidence quality evaluation； Standardized process； GRADE system； Clinical pharmacy； Practice case

熟練掌握临床指南和说明书是一名临床药师所必备的知识技能[1]。但在临床药学实践中，会遇到各种各样的指南、说明书、参考书未提及或虽然提及但由于年代久远未经循证的问题。所以，临床药师如何能在最短的时间内查找、评价、分析现有证据，给出临床用药建议，这在促进合理用药水平提升、提高医疗质量中显得尤为关键。而在查找及使用临床证据的过程中，临床药师必须认真研究证据的真实性、重要性及实用性。2000年，由世界卫生组织（WHO）在内的19个国家和国际组织组成了“推荐分级的评价、制定与评估”工作组，并于2004年正式推出了GRADE系统（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，以下简称GRADE系统）进行证据质量分级和推荐，现已被WHO、Cochrane协作网等58个组织或协会采用[2-4]。我院临床药师也采纳了此系统并用于临床药学实践中，故本文就我院临床药师如何在医嘱点评、新药申购、用药咨询三项常规工作中运用证据质量评价尤其是GRADE系统解决临床药学问题进行探讨。

1 我院证据质量评价模式的建立

1.1 临床问题的构建

面对临床实际问题，根据PICO（P：Patients-患者；I：Intervention-干预措施；C：Comparison-对照；O：Outcome-结局）原则将其转化为可检索的问题[2]。

1.2 证据的查找过程

（1）查询证据：查找临床权威指南、说明书及相应参考书，若指南中的推荐意见证据级别或推荐级别较高，则直接回复临床医师；若指南中虽有提及但由于年代久远无证据来源或无证据质量评价，且在说明书及相应参考书籍中亦无明确说明，则查找相关文献寻找证据。

（2）数据库的选择：中文主要包括中国知网（CNKI）、万方数据、维普网、中国生物医学文献数据库（CBM）等，英文以PubMed为主，另查找Cochrane Library、UpToDate等。

（3）证据质量评价：根据GRADE系统评价方法评分，得出该证据的质量评价及推荐强度，最终将结果反馈给临床。

证据质量评价在我院医嘱点评、新药申请及用药咨询三项临床药学实践工作中具体应用的流程图见图1。

2 证据质量评价的应用

2.1 在医嘱点评中的应用

2.1.1 我院医嘱点评模式及相关管理情况介绍 首先药师通过本院计算机中心提取每月抗菌药物及重点监控药物使用量排名前三科室的病例号，再由临床药学研究室按照不同药品分别随机抽取20份病例进行医嘱点评，点评结果按照合理、不适宜、不合理三个等级划分。其中，合理的评判标准为有适应证，用法、用量、疗程、合并用药等均合理；不适宜的情况包括有适应证，但用法、用量、疗程、合并用药等至少有一项不规范；不合理的情况包括无适应证用药。3份不适宜病例视为一个不合理病例，其中发生1份不适宜或一个不合理病例均将由医务科出面处罚主管医师一定金额的罚款，若医师连续发生3次用藥不合理则也会有相应的处罚。点评结果将由临床专家审阅通过后在全院每月发布的《质量简讯》中刊出，对结果有异议者可向医务科提出申诉，医务科将申诉意见转交给临床药学研究室，临床药师们再针对医师的申诉意见进行回复，最后由临床相关科室以及临床药学专家共同对有异议的病例进行复核，给予最终判决结果。

2.1.2 实例详情（实例1） 在2017年以前，依达拉奉在我院的辅助用药中经常位列前三，特别是在急诊科的使用。2016年7月，我院在每月的《质量简讯》中发布关于依达拉奉的点评结果后不久便收到了一份来自急诊科某医师的申诉，情况如下。

患者，罗某某，因自服工业汞6 h入院，诊断为急性汞中毒，医师予以导泻、利尿、二巯基丙磺酸钠解毒治疗，同时住院期间一直使用依达拉奉30 mg、bid。临床药师在点评该病例时认为依达拉奉为无适应证用药，将其用药评判为不合理。临床医师对该点评结果存在异议，提出申诉，理由如下：金属汞进入人体后会在体内逐渐氧化成2价汞离子，可激活钙离子介导的细胞生化反应，生成花生四烯酸及其代谢产物与氧自由基，从而造成细胞损伤，特别是中枢神经系统和自主神经的功能受到损害，而依达拉奉具有通过清除自由基发挥脑保护的作用，故依达拉奉用于汞中毒不应该认定为无指征用药。临床药师针对临床提出的异议，通过查询证据、评价证据、分析证据，得出结论，具体过程如下。

1）查询证据：①查阅指南。在《2014年中国急性缺血性卒中诊治指南》[5]中提及，有国内外多个随机双盲安慰剂对照试验表明依达拉奉能改善脑梗死的功能结局并且是安全的，但并未查找到相关指南提及依达拉奉用于汞中毒的情况。②查阅药品说明书[依达拉奉注射液（吉林省博大制药有限责任公司）]。说明书上列出的适应证为“急性脑梗塞、脑水肿，改善中风后神经系统功能，减轻症状，增强活动能力”；药理作用：“依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂），脑梗死急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗死的进展，并缓解所伴随的神经症状”。在该药品说明书的适应证中明确强调了依达拉奉可用于急性脑梗死，并在药理作用中对其适应证的原因进行了解释，但并未提及依达拉奉用于汞中毒。 ③查询相关文献研究。拟定中文检索式为依达拉奉AND汞中毒，英文检索式为（Edaravone OR Edaravone Injection）AND （Mercury poisoning OR Hydrargyria）。首先查阅CNKI、万方、维普数据库，未查询到关于依达拉奉治疗汞中毒的中文文献（包括细胞试验、动物实验、人体试验）；其次通过检索PubMed、Cochrane Library，未找到依达拉奉治疗汞中毒的文献（包括细胞试验、动物实验、人体试验），但在PubMed中发现有一篇发表于2015年的细胞试验的文献报道[6]，报道在培养的大鼠星形胶质细胞中，依达拉奉对锰诱导的毒性药物不良反应有保护作用，但从细胞水平进行的研究其结论能否用于临床用药决策则需要临床药师对其证据进行评价。

2）评价及分析证据：①依达拉奉用于汞中毒患者为超适应证用药。对于超说明书用药的情况，须为临床必须，且有足够的高质量的证据证明其使用的安全性和有效性。②无文献证据证实。经过查阅相关文献，未发现依达拉奉治疗汞中毒的相关文献（包括细胞试验、动物实验、人体试验）。③评价意见。对于申诉者提出的“在体内的金属汞逐渐氧化成2价汞离子，可激活钙离子介导的细胞生化反应，生成花生四烯酸及其代谢产物与氧自由基，造成细胞的损失，特别是中枢神经系统的功能受到损害”，虽依达拉奉可清除自由基，评价者只能由此猜测依达拉奉可能会对汞中毒患者有保护作用，但尚需在此猜想的基础上通过细胞试验、动物实验来证明依达拉奉对汞中毒引起的氧自由基损失有清除作用，由动物实验证明其安全性和有效性，再应用于人体，且需要有足够数量和高质量的人体研究数据才适合推广使用，而该例仅有内容类似的细胞试验研究，采用GRADE系统评分为≤-3分，属于D级证据（极低级证据），由于无法权衡依达拉奉在汞中毒患者中使用的利弊大小，故无推荐意见。根据GRADE系统进行的证据质量分级及评分见表1，根据GRADE系统得到的证据推荐强度的详情与实例评估结果见表2，根据GRADE系统进行的证据降级和升级因素详情与实例评估结果见表3。

最终经过医院专家委员会的共同商讨，驳回申诉，维持该案例“不合理”的最终判决。通过这种点评模式，加强了临床药学与临床更深层次的学术交流，2017年以后我院急诊科使用依达拉奉时再未出现过超适应证的情况。

2.2 在新药申请中的应用

2.2.1 我院新药申购的主要流程 首先由临床科室提出申购新药的申请，然后交由临床药学研究室对该申请进行循证评价，若有充足的循证医学证据，则能够获得理论上的支持，最终再由医院药事管理委员会决定是否购入。

2.2.2 具体实例（实例2） 2016年5月，我院神经内科在已有同类药物阿替普酶的情况下申请购进新药瑞替普酶，理由是用于脑卒中溶栓。阿替普酶是目前唯一被美国FDA批准且各国指南力推的用于缺血性脑卒中的标准纤溶药物[7-8]。那么瑞替普酶用于治疗急性缺血性脑卒中是否有阿替普酶不可替代之处？其疗效和安全性如何？当接到此申请后，我院临床药师进行了全面的证据检索、评价及分析，具体过程如下。

1）查询证据：①指南查找。在相关指南中未提及瑞替普酶可用于脑卒中溶栓。②药品说明书查找。查找瑞替普酶[注射用瑞替普酶：爱德药业（北京）有限公司]说明书上列出的适应证为适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法，能够改善心肌梗塞后的心室功能，但未提及可用于脑卒中溶栓。 ③查阅相关研究。拟定中文检索式为脑卒中AND溶栓，英文关键词为（Reteplase）AND（Ischemic stroke OR Ischemic cerebral stroke）。结果，在查询的中文数据库如CNKI、万方、维普数据库中，仅搜索到李义亭等[9]2015年发表的一篇临床研究对阿替普酶和瑞替普酶用于治疗急性缺血性脑卒中的疗效和安全性进行了比较，且认为两组之间无统计学差异，但该文未采取随机分组；其余仅搜索到有数十例非对照、開放性试验用于动脉或静脉的溶栓的报道[10-11]，这些证据不能用于评价其脑卒中后溶栓治疗的风险与疗效。

查找英文数据库时，通过检索PubMed查询到2篇临床研究，均为同一作者分别在2002及2006年进行的前瞻性、非随机、非对照临床研究[12-13]，样本量分别为19、20例。

2）证据分析：从查询结果来看，瑞替普酶治疗急性缺血性脑卒中的临床资料非常有限，目前尚无大型的随机、双盲对照研究，亦无设计良好的非随机对照研究，与阿替普酶评价为Ⅰ级推荐、A级证据的级别无法相提并论，采用GRADE系统评分为-2分，即C级证据（低级证据），推荐级别为弱推荐（证据级别评分见表1，推荐级别评价见表2，加分或减分细则见表3）。故最终驳回神经内科购进新药瑞替普酶的申请。

2.3 在用药咨询中的应用

2.3.1 我院用药咨询的一般工作模式 临床药师在接受医师、护士、患者用药咨询时，首先会翻阅相关的资料，如说明书、教科书、指南，若这些权威资料中未涉及有关内容，接下来会进行证据的搜索、评价及分析，最终向咨询者给出结论。

2.3.2 具体实例（实例3） 某医师电话咨询：戊酸雌二醇在孕妇中应用的安全性。针对该问题，临床药师做了如下工作。

1）查询证据：①查阅药品说明书。美国FDA妊娠药物分级中将戊酸雌二醇归类为X类[14]，即妊娠妇女使用这类药物对胎儿造成的风险明显大于服药可能带来的任何益处，因此禁用于妊娠和可能怀孕的患者。戊酸雌二醇片（生产厂家为法国DELPHARM Lille S.A.S）药品说明书中列出的适应证为：a.与孕激素联合使用建立人工月经周期中用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏——血管舒缩性疾病（潮热），生殖泌尿道营养性疾病（外阴阴道萎缩，性交困难，尿失禁）以及精神性疾病（睡眠障碍，衰弱）；b.宫颈黏液的改善。②查询相关研究。拟定中文检索式为戊酸雌二醇AND妊娠；拟定英文检索式为（Estradiol valerate OR Estradiol cypionate）AND pregnancy。结果，查询CNKI、万方、维普数据库后发现，仅在3篇综述中提到[15-17]戊酸雌二醇可用于引产中的妇女——雌激素增加子宫肌层催产素受体，激发蛋白溶解酶和溶解体的合成而促使宫颈成熟。使用方法为戊酸雌二醇150 mg、雌三醇250 mg凝胶置于阴道或雌三醇凝胶15 mg注入羊膜外，能使宫颈评分提高2～4分；而查询PubMed未发现戊酸雌二醇在妊娠妇女中应用的报道。

2）证据分析：综上所述，由于查找到的3篇综述均未提及原始研究来源，文献质量可靠性低，采用GRADE系统评分为≤-3分，为D级证据（极低级证据），推荐级别为反对戊酸雌二醇用于妊娠期妇女的强推荐（证据级别评分见表1，推荐级别评价见表2，加分或减分细则见表3）。故临床药师最终对临床医师的回复为：戊酸雌二醇不推荐用于妊娠妇女的宫颈成熟，除非妊娠妇女需要终止妊娠。

3 结语

在临床药学实践中会遇到各种各样指南、说明书、参考文献未提及或是证据质量不明确的问题，为了能够准确地给出用药建议，我院临床药学研究室制订了详细的证据质量评价的标准化流程。在遵循这个流程的过程中，临床药师充分利用循证医学方法学中的GRADE系统，严格遵循证据质量评价的全过程，细化及量化其评分，从而为临床药师深入临床提供了技术保障。但是GRADE系统也存在一定的缺陷[2]：如其方法对初学者较为复杂，对分级人员的要求较高，需具备扎实的临床流行病学、医学统计学、卫生经济学、循证医学、系统综述和临床指南等方面的理论基础和实践经验，故不利于初级临床药师临时、快速使用。另外，GRADE系统尚未给出如何平衡证据质量、患者偏好、经济学、可实施性以及公平性之间的关系，从而提出有关干预利弊的具体指导意见，这需要临床药师结合实际问题进行综合判断。但是笔者认为，无论面临什么，临床药师均应主动学习循证医学相关知识，遵循并坚持以优质的循证证据指导临床用药的策略，将最新循证药物治疗学成果运用于临床药学实践，提供满足于临床、患者需求的临床药学服务，使临床药师真正融入医疗团队，促进临床合理用药。

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（收稿日期：2017-12-29 修回日期：2018-04-01）

（编辑：刘 萍）