临床药师对辛伐他汀致肌溶解1例的思考

沈筱云　祝德秋　黄飞飞

摘 要 通过对1例患者应用辛伐他汀后发生横纹肌溶解不良反应的分析，探讨临床药师在参与临床药学监护过程中，应及时提醒医师用药的潜在风险，并告知患者使用药物的必要性和可能发生的不良反应，以此提高患者用药的依从性及安全性。

关键词 辛伐他汀 横纹肌溶解 临床药学

中图分类号：R972.6； R969 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2014）01-0025-03

辛伐他汀，为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，是血脂调节剂，能降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中胆固醇（TC）的含量，有降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的作用。适用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯三酰甘油血症患者。本文通过1例患者应用辛伐他汀后发生的横纹肌溶解不良反应，探讨临床药师应如何参与临床药学监护。

1 病史摘要

患者为女性，77岁，因劳累性呼吸困难1年，乏力1周入院。患者于1年前在无明显诱因下出现胸闷，每次持续数小时不等，伴劳累性呼吸困难。但患者未予重视，未经正规治疗。1个月前在无明显诱因下出现胸闷加重，伴有明显的气促，夜间尚可平卧而入院，根据患者症状、临床体征及冠脉CTA、心超结果诊断为冠心病、心功能不全，予以抗血小板聚集、调脂、强心、利尿等治疗后好转出院。1周前在无明显诱因下出现乏力，以腰部症状明显，伴有纳差，无胸闷，气促，心悸，乏力，恶心，呕吐，腹胀等症状，否认夜间呼吸困难，否认端坐呼吸，为进一步治疗再次入院。

查体：T 36.3 °C，身高160 cm，体重42 kg，R 20次/min，P 65次/min，BP 105/55 mmHg。神清，气尚平，可平卧。对答可切题，反应稍淡漠。一般情况可，无颈静脉怒张。颈软，双肺呼吸音清晰，未及明显干湿啰音。心界向左扩大，心律齐，心率65次/min，未及病理性杂音。腹部平软，无压痛、反跳痛。双下肢不肿，足背动脉搏动好。

既往史及用药史。患者因心衰1月前开始服用呋塞米（20 mg qd po），螺内酯利尿（20 mg qd po）。因原发性甲状腺功能减退合并垂体功能不全服用泼尼松10 mg（早）、 5 mg（晚）po；左旋甲状腺素片（50 μg qd po）。因冠心病 1月前服用辛伐他汀20 mg qn，氯吡格雷50 mg qd po，美托洛尔缓释片23.75 mg qd po。1月前患者住院时肝功能：ALT 45 U/L，AST 96 U/L，LDH 154 U/L，CK 265 U/L。肾功能：肌酐140 μmol/L，尿素13.5 mmol/L。血脂：TC 6.4 mmol/L，TG 1.54 mmol/L，LDL 4.68 mmol/L，HDL 1.20 mmol/L。空腹血糖4.8 mmol/L。甲状腺功能：TT3 1.9 nmol/L，TT4 55 nmol/L，FT3 1.6 nmol/L，FT4 6.3 nmol/L，TSH 7 mU/L。

入院后辅助检查。心肌酶：肌红蛋白3 659.9 ng/ml，CK-MB 25.6 ng/ml，肌钙蛋白0.17 ng/ml。电解质：血钾3.9 mmol/L，血钠143 mmol/L，血氯120 mol/L。生化：血清胱抑素3.39 μg/ml，总胆红素28 μg/ml，直接胆红素5.1 μmol/L，总蛋白65.8 g/L，白蛋白34.5 g/L，ALT 42 U/L，AST 106 U/L，AST线粒体同工酶22 U/L，LDH 300 U/L，CK 2175 U/L，，尿素14.8 mmol/L，肌酐151 μmol/L，尿酸697 μmol/L。血脂：总胆固醇6 mmol/L，甘油三酯1.57 mmol/L，低密度脂蛋白4.31 mmol/L。甲状腺功能：TT3 1.8 nmol/ml，TT4 53 nmol/ml，FT3 1.7 pmol/L，FT4 6.5 pmol/L，TSH 6.8 ng/ ml。空腹血糖5.0 mmol/L，餐后2 h血糖6.2 mmol/L。

诊断：冠心病，心功能II级（NYHA）；高脂血症；药源性肌溶解；甲状腺功能减退合并垂体功能不全。

分析：患者为老年女性，体型消瘦（42 kg），1月前开始服用辛伐他汀，1周前开始出现明显的乏力、纳差，无明显的胸闷、气促、下肢水肿等症状，故排除心衰所致胃肠道淤血引起的纳差。患者长期服用利尿剂，应注意因电解质紊乱引起的乏力、纳差症状，但入院后查电解质正常，故排除此病。而服用辛伐他汀后在1月内最容易出现肝酶异常、肌溶解等不良反应，症状与服用辛伐他汀有时间上的相关性。且患者为低体重老年女性，有甲状腺功能减退的病史，存在慢代谢状态。入院后肌酶明显升高，考虑为服用辛伐他汀后出现的严重不良反应[1]。

2 讨论

血脂异常是心血管疾病中最重要的危险因素，其不仅参与动脉粥样硬化的发生、发展，而且在急性冠脉综合征的发病中起着重要的作用。而低密度脂蛋白（LDL）升高是致冠心病的主要原因之一。心脏保护研究表明[2]，他汀类药物可以显著减少主要血管事件如死亡、心肌梗死、卒中等发生，强调要对心血管高危人群进行积极的降胆固醇治疗，但大剂量、长时间应用他汀类药物的安全性，仍值得我们关注。

横纹肌溶解综合征可由多种疾病谱导致，其中长时间饮酒和药物滥用占80.0%，感染占2.0%～7.1%，他汀类药物仅占0.08%左右。常规剂量（20 mg qn）的辛伐他汀广泛应用于高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，在临床上其有效性已由各项循证医学证实。辛伐他汀主要在肝脏代谢，在尿液中排出很少。他汀类药物导致横纹肌溶解，多在用药1～2个月左右发生。因此，患者开始用药1～2个月内，建议检测肝功能水平。

有美国学者就他汀类药物进行了专题研究[3]，认为在某种情况下，他汀类调脂药物引起的肌肉疼痛，触痛，肌无力，关节痛等，通常伴有肌酸激酶（CK）值升高10倍以上，多数认为是严重的肌纤维溶解，出现肌红蛋白尿和急性肾坏死的严重后果，但引起的机制目前尚未有定论。从美国大规模的调查中发现以下人群发生横纹肌溶解的不良反应较高：①老年人，尤其是体型瘦小，虚弱的老年女性；②多系统疾病的老年患者，尤其是患有慢代谢疾病的患者；③慢性肾功能不全者；④糖尿病患者；⑤服用多种药物；⑥服用他汀类调脂药物的患者行大手术者；⑦饮用大量葡萄汁，酗酒者等。

目前研究提示[4]，横纹肌溶解症是由于骨骼肌阻滞急性损伤后改变肌纤维膜的完整性，导致肌肉溶解物如肌红蛋白的释放入血而引起的临床综合征。辛伐他汀能降低极低密度脂蛋白（VLDL）-胆固醇的浓度，诱导LDL受体，导致LDL胆固醇的减少并增加LDL-C的分解代谢，从而引起横纹肌溶解，机制可能为其在抑制胆固醇合成的同时，亦可降低血清辅酶Q的浓度，引起线粒体功能紊乱。辛伐他汀主要通过CYP3A4同工酶代谢，而常用药物中有50%以上通过CYP450酶代谢，其中50%通过CYP3A4代谢，如环孢素A、大环内脂类抗菌药物、克拉霉素、咪唑类抗真菌药、钙离子阻滞剂和地高辛等，当上述药物合用时，由于这些药物竞争CYP3A4，可使得他汀类药物生物转化减慢，易发生不良反应。此外，胺碘酮、西咪替丁、红霉素可使得CYP3A4活性降低，同时可增加不良反应。因此，合并用药对其影响很大。

在使用他汀类药物时，应该注意以下几点：①与影响CYP450酶的药物合用应慎重，不可与非诺贝特等贝特类调脂药物合用；②65岁以上老年人，服用他汀类调脂药物时，用药剂量应适当调整；③肝肾功能同时受损较严重者，不应使用他汀类药物；④伴有其他慢性代谢疾病时应慎用，需要使用时也应当适当减量。

在使用他汀类药物时，应预防其所致的药源性横纹肌溶解的发生。在高危患者中，应尽可能选择强效降脂、稳定斑块作用强的药物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀等。目前他汀类药物的二级预防效果明确，但对于血脂不高的一级预防使用尚存争议。另外，在治疗用药过程中，应注意用药剂量的个体化。辛伐他汀起始剂量为10～20 mg/d，体重过轻或体重较重的患者，都应该考虑个体化给药，不可一刀切。在用药期间应该注意监测患者肝功能及血清肌酶，及时处理不良反应。实际上，肌溶解往往出现在服药的1～2个月左右，故医师在开具此类药物的同时一定要告知患者服药的注意事项以及复查时间，及时发现和处理不良反应，也可减少不必要的医患纠纷。同时，作为临床药师，在对患者做用药教育时，应详细询问患者用药史，及时发现患者服用药物间的相互作用，以减少不良反应的发生。

发生肌溶解的患者应给予及时处理，措施包括：①停止使用可疑药物，禁止饮酒；②增加代谢和排泄，如适当水化，维持足够尿量或停止使用抑制CYP3A4酶的药物；必要时纠正酸中毒，碱化尿液；③预防急性肾功能衰竭；④监测血钙水平，及时纠正低钙/高钙血症。

结合本例，根据患者的临床症状、体征及冠脉CTA、心超检查结果，该患者冠心病诊断明确，且伴有以LDL升高的高脂血症，具有使用他汀类药物的二级预防指征。患者有甲状腺功能减退的病史，有老年、小个子女性、肾功能不全等因素，具有增加他汀类药物不良反应发生的危险因素。该患者合并服用氯吡格雷、美托洛尔缓释片以及泼尼松、左旋甲状腺素片。辛伐他汀主要通过肝脏CYP3A4酶系代谢，与泼尼松相同，两药存在竞争拮抗，可能使辛伐他汀的代谢时间延长，药物蓄积不良反应增多。用药时应密切监测肝功能、肌酶等水平。尽量选择降脂作用较强但不良反应发生率低的药物，如匹伐他汀、瑞舒伐他汀等，它们与泼尼松等主要通过CYP3A4酶系代谢的药物发生相互作用少，发生肌溶解等不良反应少见。临床药师应及时提醒医师用药的潜在风险，并告知患者使用药物的必要性和可能发生的不良反应，以此提高患者用药的依从性及安全性。在出院时，应给患者做详细的出院用药教育。告知患者用药后的注意事项，一旦发生肌酸、肌痛、乏力等症状应及时就诊，常规用药后需要监测的内容和时间等，以免患者发生不良反应后因疏忽而耽误就诊。

目前，临床药师的用药指导，只局限于医院内，患者出院后用药随访服务仍是空白，有待改善。

参考文献

[1] 周琼. 辛伐他汀临床应用及不良反应[J]. 中国医药导报， 2010， 7（27）： 115，118.

[2] Parish S， Offer A， Clarke R， et al. Lipids and lipoproteins and risk of different vascular events in the MRC/BHF Heart Protection Study[J]. Circulation， 2012， 125（20）： 2469-2478.

[3] Rasche-Schürmann CC， Picksak G， Stichtenoth DO. Creatine kinase increase under simvastatin--therapeutic consequences[J]. Med Monatsschr Pharm， 2008 ， 31（1）： 25-27.

[4] Tirkkonen T， Ryyn?nen A， Vahlberg T， et al. Frequency and clinical relevance of drug interactions with lovastatin and simvastatin： an observational database study[J]. Drug Saf， 2008， 31（3）： 231-240.

（收稿日期：2013-04-17）