竹节参皂苷Ⅳa及其衍生物的药理活性及作用机制研究进展

吴忻晶 关月

中图分类号 R966；R285.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）18-2560-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.25

摘 要 目的：了解竹节参皂苷Ⅳa及其衍生物药理活性和作用机制的研究进展，为其进一步开发利用提供参考。方法：以“竹节参”“竹节参皂苷”“竹节参皂苷Ⅳa”“衍生物”“药理活性”“Chikusetsusaponin”“Chikusetsusaponin Ⅳa”“Panacis Japonici”“Derivative”“Pharmacological activity”等为关键词，组合查询1989年1月-2017年12月发表并收录于中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science等数据库的相关文献，就竹节参皂苷Ⅳa及其衍生物的种类、药理活性、作用机制及靶点进行归纳与总结。结果与结论：共检索得到相关文献489篇，其中有效文献43篇。具药理活性的相关化合物包括竹节参皂苷Ⅳa、竹节参皂苷Ⅳa甲酯、竹节参皂苷Ⅳa丁酯、去葡萄糖竹节参皂苷Ⅳa，主要药理活性为保护心/脑、调节代谢、抗炎、抗凝血、抗肿瘤、抗病毒等。其相关作用机制及靶点主要包括激活沉默信息调节因子2相关酶1/细胞外调节蛋白激酶1/2/突触后膜骨架蛋白Homer1a途径，增强机体清除氧自由基的能力、降低心肌细胞膜脂质过氧化的程度，上调同源丢失性磷酸酶张力蛋白、下调核因子κB的表达，调节Ca2+、K+、Na+等离子的跨膜转运，促进糖原合酶激酶3β的磷酸化，抑制蛋白激酶C的磷酸化，抑制细胞外因子/β-联蛋白信号通路，抑制炎症因子表达，抑制血小板聚集，诱导肿瘤细胞周期停滞及凋亡，导致病毒直接失活或抑制子代病毒释放等。目前尚缺乏竹节参皂苷Ⅳa及其衍生物单体药理活性及作用机制的系统性深入研究，同时上述化合物是否具有其他药理作用、其药动学特征及剂型研发等均有待进一步探索。

关键词 竹节参皂苷Ⅳa；衍生物；药理活性；作用机制；靶点

竹节参皂苷Ⅳa（Chikusetsusaponin Ⅳa，简称CⅣa），即3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸-齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Oleanolic acid 3-O-β-D-glucurono-pyranosyl-28-O- β-D-glucopyranoside，CAS号：51415-02-2），分子式为C42H66O14，分子量为794，属齐墩果烷型五环三萜类化合物[1-2]。该化合物主要来源于五加科植物竹节参（Panax japonicus C. A. Mey.）的干燥根茎[3]，后发现也可从珠子参、太白楤木、牛膝等植物的根茎中被提取分离而得[4-6]。上述药材在民间药用历史悠久、功效多样、疗效确切、野生资源丰富，备受学者关注[7-13]。近年来相关文献报道，CⅣa及其衍生物具有多种药理活性，尤其是其卓越的心脑血管保护作用[14]，降糖、降脂作用[15]，抗炎、抗凝血作用以及特异性的肿瘤细胞增殖抑制作用[16]等，为临床提供了新的候选药物，也使得其药理作用机制及靶点研究逐渐成为学者关注的热点[15-17]。为此，笔者以“竹节参”“竹节参皂苷”“竹节参皂苷Ⅳa”“衍生物”“药理活性”“Chikusetsusaponin”“Chikusetsusaponin Ⅳa”“Panacis japonici”“Derivative”“Pharmacological activity”等為关键词，组合查询1989年1月-2017年12月发表并收录于中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science等数据库的相关文献。结果，共检索得到相关文献489篇，其中有效文献43篇。现就CⅣa及其衍生物的种类、药理活性、作用机制及靶点进行归纳与总结，为其进一步开发利用提供理论依据及参考。

1 CⅣa及其衍生物的种类

目前报道具有明确药理活性的相关化合物包括以下4种：CⅣa、竹节参皂苷Ⅳa甲酯（CSME）、竹节参皂苷Ⅳa丁酯（CSBE）、去葡萄糖竹节参皂苷Ⅳa（DCⅣa）[2，9-10，12]，其结构见图1（图中，“Me”为甲基，“Bu”为丁基）。

2 药理活性、作用机制及靶点

2.1 心脏保护作用

2.1.1 心肌细胞保护作用 高血糖诱导的活性氧（ROS）生成和钙超载是糖尿病心肌病进展的重要因素，而CⅣa能够抑制由高血糖引起的氧化应激和钙超载，从而减轻糖尿病诱导的心肌细胞损害，延缓糖尿病心肌病的进展[18-19]。Duan J等[20]用高糖（HG）处理大鼠H9c2细胞24 h后，发现细胞活力丧失，细胞内ROS、乳酸脱氢酶（LDH）和Ca2+水平显著升高，细胞逐渐凋亡，但上述变化均可被CⅣa显著逆转；该研究还发现，CⅣa可剂量依赖性地增加H9c2细胞中突触后膜骨架蛋白Homer1a、细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）和沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1）的表达，并通过特异性的小干扰RNA（siRNA）转染技术，揭示了CⅣa介导的心肌细胞保护作用机制可能与SIRT1/ERK1/2/Homer1a途径的激活有关；同时，该研究在缺血/再灌注I/R模型小鼠体内实验和新生小鼠心肌原代细胞体外试验中均得出了类似的结论。这提示，SIRT1/ERK1/2/Homer1a途径可能成为糖尿病心肌病新的治疗靶点。孙桂波等[21]使用体外培养的新生大鼠心肌细胞建立缺氧（6 h）/复氧（3 h）损伤模型，并分别于缺氧及复氧开始时加入DCⅣa。结果显示，DCⅣa能显著降低缺氧及复氧后细胞培养液中LDH和肌酸激酶（CK）含量，降低细胞内丙二醛（MDA）含量，增强细胞内超氧化物歧化酶（SOD）活性，提高心肌细胞存活率（P<0.05）。这提示，DCⅣa可减轻细胞膜的损伤程度，降低细胞膜通透性，具有膜稳定作用；此外，还可通过增强机体清除氧自由基的能力、降低细胞膜脂质过氧化的程度来发挥对心肌细胞膜的保护作用。动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的主要发病原因之一，其中血管平滑肌细胞（VSMCs）异常增殖与迁移是AS发生的关键环节[22]。杨冬梅等[23]通过体外试验发现，3 μmol/L的CSME能够明显抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的VSMCs增殖与迁移，其机制可能与上调人第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白（PTEN）、降低核因子κB（NF-κB）的表达有关。这为CSME应用于AS的防治提供了一定的试验依据。

2.1.2 抗心律失常作用 体内外实/试验均发现，DCⅣa具有明确的抗心律失常作用。在心律失常动物模型中，DCⅣa能明显缩短氯化钡和乌头碱诱发大鼠心律失常的持续时间，增加恢复正常心律的动物数量；增加诱发豚鼠心律失常的毒毛花苷用量；延长冠脉结扎致大鼠心律失常发生的潜伏期，缩短其心律失常的持续时间，降低室颤发生的概率[24]。DCⅣa对以上各因素诱发的心律失常动物模型均具有明显的拮抗作用，提示其作用机制并非是单一性的，可能与该化合物能影响细胞膜对Ca2+、Na+、K+等的转运，从而改变膜的电生理特性或植物神经及其递质水平有关[25]。后续体外试验以离体心肌标本为对象，采用标准玻璃微电极技术记录心肌细胞动作电位，结果显示，DCⅣa可明显增加诱发大鼠右心室肌自律性所需去甲肾上腺素（NE）的阈浓度，并呈明显的量效关系；10.0 mg/L的DCⅣa可使大鼠右心房自律性显著降低，左心房肌有效不应期（ERP）显著延长，并可使动作电位幅度（APA）和最大除极速率（Vmax）同时降低，从而导致离体心肌细胞的自律性和传导性下降；然而，DCⅣa对猫心乳头肌的兴奋性并无明显影响。上述研究从细胞水平探讨了DCⅣa抗心律失常的作用机制，即DCⅣa可促进Ca2+内流、延缓K+外流、抑制心肌快Na+内流，从而发挥降低离体心肌细胞自律性和传导性的作用[26]。這可能为心律失常的药物治疗提供新的选择。

2.2 脑保护作用

CⅣa预处理被证实不仅可以减轻卒中模型小鼠的脑缺血症状，还可改善糖尿病模型小鼠脑I/R损伤。经过严密的实验设计，Duan J等[27]研究证实，CⅣa对脑组织的保护作用是通过腺苷单磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）介导的脂连蛋白（APN）-肝脏激酶B1（LKB1）下游的糖原合酶激酶3β（GSK-3β）的磷酸化途径来实现的。该实验结果显示，CⅣa呈剂量依赖性地增加了APN的生成，随后激活脂连蛋白受体1（AdipoR1），促进LKB1、AMPK和GSK-3β的磷酸化，最后阻断HG诱导的细胞凋亡、炎症反应和氧化应激，从而发挥对糖尿病模型小鼠脑I/R损伤的保护作用（见图2[27]）。此外，CⅣa还可改善异氟烷诱导的神经毒性和认知障碍，这种作用可能与其上调SIRT1/ERK1/2的表达有关[28]。

2.3 代谢调节作用

CⅣa可诱导胰岛素分泌，降低血糖水平。大鼠口服CⅣa后，可剂量依赖性地增加其血清胰岛素水平，在体外也能够强有力地刺激βTC3细胞胰岛素的释放，这种作用与CⅣa可以促进βTC3细胞内G蛋白偶联受体40（GPR40）介导的Ca2+浓度升高、抑制细胞外信号调控蛋白激酶C（PKC）的磷酸化有关[29]。此外Li Y等[15]的研究也发现，连续口服CⅣa 4周可有效降低2型糖尿病模型大鼠的血清三酰甘油、游离脂肪酸（FFA）和低密度脂蛋白胆固醇水平；同时该研究还提示，在正常和胰岛素抵抗的C2C12心肌细胞中，CⅣa可激活AMPK，并分别通过增加葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的膜转位或增强肉碱棕榈酰转移酶1（CPT-1）的活性来增加葡萄糖摄取或脂肪酸氧化；若敲除AMPK编码基因，则上述作用明显减弱。这说明CⅣa是一种新型的AMPK激活剂，可为治疗2型糖尿病或其他代谢紊乱疾病提供新的选择。

Yuan C等[30]研究表明，CⅣa可明显改善高脂饮食诱导小鼠的脂质内稳态，并抑制脂肪组织的炎症反应，这种作用是通过抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活化和NF-κB信号转导来实现的。CⅣa还可通过细胞外因子/β-联蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路来调控高脂饮食小鼠小肠干细胞水平及其微环境，以抑制干细胞的过度增殖与分化，调节小肠干细胞功能[31]。

2.4 抗炎作用

在脂多糖（LPS）诱导分化的THP-1巨噬细胞中，CⅣa预处理可明显抑制NF-κB的活化，下调ERK、p38分裂原激活蛋白激酶和c-jun氨基酸末端激酶（JNK）的磷酸化，并剂量依赖性地抑制一氧化氮合酶（NOS）、环氧合酶2（COX-2）、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生[32]。与CⅣa相比，CSME能更有效地抑制LPS诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的表达，其抗炎机制可能与下调该巨噬细胞中NF-κB和激活蛋白1（AP-1）的表达，抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、COX-2、TNF-α、IL-6、IL-1β水平有关[6]。

2.5 抗凝血作用

Dahmer T等[33]从巴拉圭冬青果中分离得到CⅣa，并发现其可剂量依赖性地延长正常人体血浆复钙时间、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和血浆凝血酶时间，抑制凝血酶的酰胺分解及依赖合成底物S2238和S2222的Ⅹa因子活性，竞争性抑制凝血酶诱导的纤维蛋白原聚集，抑制凝血酶和胶原蛋白诱导的血小板聚集；同时，该研究以深静脉血栓致淤滞模型大鼠为对象，在静脉给予CⅣa后，发现其可明显抑制血栓形成，且并未引发明显出血，而这对新型抗凝剂的开发至关重要。

2.6 抗肿瘤作用

Zhu W等[34]的研究结果显示，以超过12.5 mmol/L的 CⅣa处理24 h后，前列腺癌细胞株PC-3、LNCaP的增殖明显降低；而在前列腺正常细胞株RWPE-2中，即使CⅣa的剂量达到了100 mmol/L、持续作用48 h也并未表现出明显的细胞毒性。这说明CⅣa可抑制前列腺癌细胞的增殖，而对前列腺正常细胞并无细胞毒性，这种作用的具体机制可能是通过释放凋亡调控因子Cyto-c，增加胱天蛋白酶（Caspase）的表达，促进细胞凋亡诱导因子（AIF）以及内切酶G（Endo G）的核转位，导致细胞内ROS生成，最终触发线粒体调控的细胞凋亡。CSME是一种新型的Wnt/β-catenin抑制剂，可减少人结肠癌细胞株HCT116细胞核内β-catenin的数量，并且抑制β-catenin与靶基因启动子中特异性DNA序列（TCF结合元件，TBE）的结合，降低细胞周期调控蛋白的表达，使细胞周期停滞在G0/G1期，从而发挥抑制细胞增殖的作用[35]。Chen X等[16]从竹节参总皂苷中共分离得到11种皂苷，其中CSME对人卵巢癌细胞显示出最强的抗增殖能力，且这种作用与将细胞周期停滞在G1期、降低S期细胞比例、降低细胞线粒体膜电位、抑制细胞迁移和侵袭有关。CSBE作为一种新型的白细胞介素6受体（IL6R）拮抗药，可抑制IL-6/信号转导及转录活化因子3（STAT3）信号转导通路，使人乳腺癌细胞株MDA- MB-231对肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL）诱导的细胞凋亡更加敏感[16]。Yoo HH等[36]从牛膝中提取得到了CⅣa，同时发现其可抑制人肝癌细胞株SK-HEP-1，其半数抑制浓度（IC50）为18.9 mg/mL，与顺铂（IC50为12.7 mg/mL）相当；此外该研究还显示，热处理明显提高了CⅣa的抗肿瘤活性。从珠子参根茎中提取的DCⅣa可诱导肝癌细胞株HepG2的凋亡，其机制可能为DCⅣa可使细胞周期停滞在G2/M期，降低抗凋亡调节蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）的表达，并上调促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bax）的表达，从而对HepG2细胞产生强有力的细胞毒性作用[37]。由此可见，CⅣa及其衍生物对多种类型的肿瘤细胞均显示出良好的细胞毒活性，有望成为未来抗肿瘤治疗的理想药物，其作用机制主要与诱导肿瘤细胞周期停滞及凋亡有关。

2.7 其他作用

Rattanathongkom A等[38]通过对CⅣa进行体外抗病毒活性筛选，发现其对Ⅰ/Ⅱ型单纯疱疹病毒（HSV-1/2）、人巨细胞病毒、麻疹病毒和腮腺炎病毒均具有抑制活性，选择性指数[半数毒性浓度（CC50）/IC50]分别为29、30、73、25、25；在由HSV-2诱导的生殖器疱疹模型小鼠中，CⅣa同样具有体内抗病毒活性。该研究进一步证实，CⅣa抗HSV-2的作用靶点可能主要与病毒的直接失活和抑制子代病毒从感染细胞中释放有关，但与抑制病毒附着、细胞穿透和病毒蛋白合成无关。此外，CⅣa可抑制由自杀相关因子（Fas）诱导的人角质细胞、小鼠角质细胞、人角质形成细胞株HaCaT细胞、小鼠角质形成细胞系Pam212细胞、人外周血白血病T细胞Jurkat细胞的凋亡，可减轻由细胞过度凋亡引起的皮肤症状，其机制与抑制细胞凋亡相关通路[Fas/死亡相关因子配体（FasL）]有关[39]。

3 结语

综上所述，CⅣa、CSME、CSBE、DCⅣa具有保护心/脑、调节代谢、抗炎、抗凝血、抗肿瘤、抗病毒等活性，其相关作用机制及靶点主要包括激活SIRT1/ERK1/2/Homer1a途径，增强机体清除氧自由基的能力、降低心肌细胞膜脂质过氧化的程度，上调PTEN、下调NF-κB的表达，调节Ca2+、K+、Na+等离子的跨膜转运，促进GSK-3β的磷酸化，抑制PKC的磷酸化，抑制Wnt/β-catenin信号通路，抑制炎症因子表达，抑制血小板聚集，诱导肿瘤细胞周期停滞及凋亡，导致病毒直接失活或抑制子代病毒释放等，可为相关疾病的治疗提供新靶点及新思路。现有研究多集中在竹节参总皂苷相关药理作用的机制研究上[40-43]，尚缺乏CⅣa及其衍生物单体药理活性及作用机制的系统性深入研究；此外，CⅣa及其衍生物是否具有免疫调节、抗衰老等其他作用，其药动学特征及剂型研发等均有待进一步探索。

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（收稿日期：2018-01-22 修回日期：2018-05-31）

（編辑：张元媛）