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岗梅的化学成分和药理作用研究进展

2017-03-06杜冰曌杨鑫瑶冯晓尹旭张和新

中国中药杂志 2017年1期
关键词:药理活性综述

杜冰曌++杨鑫瑶++冯晓++尹旭+张和新歌++赵凤+高增平++屠鹏飞+柴兴云

[摘要]岭南特色藥材岗梅为冬青科冬青属梅叶冬青的根和茎,具有清热解毒、生津止渴、利咽消肿、散瘀止痛之功效,民间多用于治疗风热感冒、急慢性咽喉炎、咽喉肿痛等疾病。现代研究表明,岗梅的化学成分以三萜皂苷为主,也含有一定的酚酸和少量甾体及单萜。药理研究显示,岗梅提取物具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、调节脂质代谢等活性。该文对岗梅的传统应用、化学成分及药理活性进行整理,以期为系统的药效物质研究、质量标准提升及资源进一步开发利用提供参考。

[关键词]岗梅; 冬青属; 三萜皂苷; 药理活性; 综述

岗梅为冬青属植物梅叶冬青Ilex asprella (Hook et Arn) Champ ex Benth的干燥根及茎,性苦、微甘、凉。归肺、脾、胃经[1],具有清热解毒、生津止渴、利咽消肿、散瘀止痛之功效,临床用于治疗风热感冒、急慢性咽喉炎、肺热咳嗽、咽喉肿痛、跌打瘀痈等病症。岗梅既是感冒灵颗粒、外感颗粒、青梅感冒冲剂等多种清热解毒类中成药的重要原料之一,又是复方岗梅冲剂、复方岗梅合剂、复方土牛膝糖浆等医院制剂的组成药物,也是岭南地区王老吉凉茶、沙溪凉茶等的重要原料,市场需求大[2]。

梅叶冬青为落叶灌木,高约1~4 m,具长枝和宿短枝,长枝纤细,栗褐色,无毛,具淡色皮孔,短枝多皱,具宿存的鳞片和叶痕,形如秤星,又称为“秤星树”。梅叶冬青喜温暖湿润气候,主要分布在广东、广西、湖南、江西、福建、台湾等地,常生长于海拔400~1 000 m的山地疏林或路旁灌丛中[3]。岗梅作为我国岭南特色药材之一,受到不少学者关注[2,4],辛晓芳等[1,5]总结了岗梅提取物及相关复方制剂的药理作用,但针对岗梅化学成分、单体化合物活性、质量评价等整理还不够系统。基于此,本文对岗梅化学成分和药理活性进行全面归纳,为其药效物质研究、质量标准提升及资源进一步开发利用做些准备。

1化学成分

迄今为止,岗梅中已报道了分离鉴定的104个化学成分,在数目和含量上皆以三萜皂苷为主,尤其是熊果烷(乌苏烷)型,亦含有绿原酸、黄酮、苯丙素及木脂素,少量甾体等其他类。岗梅化学成分结构式1~104,见图1,2。由表可知,大多数成分来自岗梅根,部分来自岗梅叶中,暂时无岗梅茎的化学研究报道。

11三萜及皂苷类目前已发现30种以上类型,主要分四环三萜和五环三萜2类[6],具有抗癌、抗炎、抗过敏、抗病毒、降血糖、防治心脑血管疾病等作用[7]。

岗梅三萜或皂苷主要为熊果烷型,另有部分齐墩果烷型 (51~63)和其他类型 (64~67),其中23个为三萜苷元,包括1,4,9,21,29,31~32,39,41,43,46,48,50,52~57,64~67;44个为皂苷,糖链部分包括Xyl,Ara,Glc,GlcA 4种单糖类型。值得注意的是,岗梅含有磺酸化皂苷,其中化合物4,13的磺酸化在苷元上,17,19,24~25,33~34,38的磺酸化在糖上,61在糖和苷元上同时有磺酸基取代。岗梅皂苷中有28个以新化合物被发现,分别为(3β)19hydroxy28oxours12en3yl βDglucopyranosiduronic acid nbutyl ester(15) [8],ilexasosides A~H (16~19,26,35~37) [12],asprellanosides C~E (24~25,38) [14],ilexasprellanosides A~F (5~6,20,58~59,63) [15],asprellanosides A~B(33,34) [10],ilexasprellanoside H(40) [19],asprellic acids A~C(54~56) [9],asprellcoside A (61)[11]和asprellols A~C(64~66) [13],提示岗梅化学成分研究的潜力较大,特别是从岗梅根乙醇提取物的氯仿萃取部位中分离得到的64~66,有一定的结构新颖度,类似于木栓烷型,不同之处在于木栓烷型的C5连甲基,但64~66的甲基连于C10上,64~66也可以归属于降熊果烷型[13]。

岗梅三萜1,5,41,51,63对人肿瘤细胞株A549有明显细胞毒活性[15],12和33可抗HSV1,其活性可能因C3连接木糖且C23和C24为甲基所致,如果C3位不连木糖,如7和8,或者三萜C23,C24甲基被氧化,如45和47,抗HSV1活性消失[10]。齐墩果烷型化合物54和56对RPMI7951细胞系和KB细胞有强细胞毒性[9], 61可抑制流感病毒,并能抑制ADP诱导的体外血小板聚集,且抗聚集作用或由硫基贡献[11]。

12酚酸类除三萜外,从岗梅中报道了3个绿原酸、9个黄酮、11个苯丙素和木脂素、6个其他类共29个酚酸。

邓桂球等[17]报道了岗梅根中的绿原酸(68)、隐绿原酸(69)和3,5O二咖啡酰奎宁酸甲酯(70)。因为绿原酸类具有较广泛的抗菌作用,被视为岗梅抑菌活性的药效物质。黄酮类在岗梅叶中报道相对较多,包括山柰酚及其葡萄糖苷(71~76)、槲皮素及其糖苷(77~79)

2药理活性

岗梅有清热解毒、利咽消肿之功效,临床用于治疗风热感冒、上呼吸道感染等疾病。药理学中上述功效与抗炎和镇痛作用相关,因此药理学研究多围绕根、茎、叶等不同部位提取物的抗炎作用及相应分子机制,这是当前研究岗梅的主要内容。此外,也有抗病毒、抗肿瘤、调节脂质代谢等报道。

21抗炎组织肿胀是炎症早期的重要反应,在炎症晚期和慢性炎症期,则会形成肉芽组织[28]。研究表明,灌胃给药岗梅水提物生药8,16 g·kg-1对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有显著效果(P< 001),以水提物生药28,56,112 g·kg-1剂量可显著抑制角叉菜胶致大鼠足跖肿胀(P<005或P<001);此剂量在大鼠棉球肉芽肿实验模型上也有显著效果(P<005或P<001);岗梅水提物生药4,8,16 g·kg-1能明显抑制醋酸致小鼠毛细血管通透性增高(P<005或P<001) [29]。岗梅醇提物6,12 g·kg-1对二甲苯致小鼠耳廓肿胀也有显著效果(P<005或P<001) [30];岗梅根、茎、叶、根茎混合醇提物分别灌胃给药8 g·kg-1于此模型,耳肿胀抑制率分别达6211%,4395%,5390%,5738%[31]。岗梅根醇提物生药9 g·kg-1肌肉注射可抑制角叉菜胶致大鼠足跖肿胀和大鼠棉球肉芽肿增生(P<001) [32];根醇提物12 g·kg-1对大鼠棉球肉芽肿模型有一定的抑制作用(P<005);根醇提物6,12 g·kg-1也能明显抑制醋酸致小鼠毛细血管通透性增高(P<005或P<001) [30]。

动物体内實验表明岗梅水提物和醇提物对急性炎症或慢性炎症都有一定的抑制作用,且根和茎的效果近似,为岗梅根茎相互替代提供了一定的参考[33]。ELISA双抗体夹心法检测感染甲型流感病毒FM1株的小鼠血清中炎症因子水平,结果显示,岗梅根水提物10,20 g·kg-1能明显升高感

dime1OglucopyranosideC16H28O7叶[22]染病毒小鼠的IFNγ水平(P<001);10 g·kg-1剂量明显升高IL10水平(P<001),提示岗梅可升高抗炎细胞因子水平[34]。流式细胞术检测感染A/FM/1/47 H1N1病毒小鼠体内炎症因子水平,结果显示,岗梅醇提物500 mg·kg-1剂量组与感染组相比,IL6,MCP1和TNFα水平明显下降(P<005或001),IL10和IFNγ水平明显增高(P<005或001) [35],化合物61和83对H1N1感染的A549细胞中诱导炎症反应的IP10有抑制作用,EC50分别为66,25 μmol·L-1[11]。上述实验说明岗梅提取物可以抑制病毒感染导致的小鼠肺部炎症。岗梅根、茎醇提物(生药5 g·kg-1)灌胃给药,对脂多糖致急性咽炎小鼠血清中的NO,MDA有显著抑制效果(P< 001)当给药剂量相同时,同一植株的岗梅根、茎药效无显著性差异[33]。

22抗病毒动物实验以肺指数或肺指数抑制率以及死亡保护率为检测指标。结果显示,甲型流感病毒FM1株感染的小鼠经岗梅根水提物灌胃给药,其5,10,20 g·kg-1剂量组小鼠肺指数变化显著(P<005或P<001),肺指数抑制率为181%,304%,325%,阳性药病毒唑(007 g·kg-1)抑制率为340%[34]。H9N2亚型禽流感病毒滴鼻感染的小鼠灌胃给药岗梅根水提物,5,10 g生药·kg-1剂量可显著降低小鼠的肺指数(P< 001),延长存活时间(P< 001) [36],说明岗梅根水提物具有体内抗流感病毒作用。

体外实验方面,岗梅根水提物125 g·L-1浓度能完全抑制MDCK细胞中甲1型流感病毒FM1株的血凝素,茎的水提物125 g·L-1对病毒有抑制作用。岗梅根水提物(40,20) g·L-1能抑制A549细胞中呼吸道合胞病毒(RSV)致细胞的病变,且40 g·L-1时可完全抑制,20 g·L-1能抑制90%的病毒。岗梅茎水提物40 g·L-1对感染RSV病毒的A549细胞有显著抑制作用抑制率90%,而20 g·L-1对RSV病毒无抑制作用。岗梅根水提物466,233 g·L-1能完全抑制HEL细胞中腺病毒3型病毒,茎水提物在质量浓度550,275 g·L-1能完全抑制腺病毒3型所致的细胞病变作用。根水提物50 g·L-1无毒浓度能完全抑制LLCMK2细胞中副流感病毒3型所致的细胞病变作用,而茎水提物25 g·L-1无毒浓度无明显抑制副流感病3型作用[37]。

上述表明,岗梅根、茎提取物具有较好的抗病毒潜力,值得进一步探索。化合物61,83对H1N1感染的A549细胞中神经氨酸酶具有抑制作用,EC50分别为41,17 μmol·L-1,阳性药奥司他韦EC50为09 μmol·L-1[11]。化合物12和33具有抗HSV1病毒活性,TIC分别为014,018 mmol·L-1 [10]。

23抗肿瘤MTT法测化合物1,5,41,51,63对人肿瘤细胞系A549细胞毒性IC50分别为563,187,324,141,251 μmol·L-1,阳性药5FU的IC50为2896 μmol·L-1[15]。化合物54对黑色素瘤细胞RPMI7951有较强的细胞毒性,ED50为 062 mg·L-1,56的细胞毒性微弱,ED50为55 mg·L-1。化合物54和56均显示对人口腔表皮样癌细胞KB有细胞毒性,ED50分别为375,286 mg·L-1[9]。

24调节脂质代谢岗梅根水煎液915 g·kg-1对束缚负荷下高脂饮食性脂肪肝大鼠脂蛋白代谢相关酶和非酒精性脂肪肝大鼠脂肪酸代谢有一定的干预作用[3839]。岗梅根总皂苷混悬液440,220,110 mg·kg-1给药大鼠高血脂模型,血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、血清瘦素(LEP)、白细胞介素6(IL6)、C反应蛋白(CPR)水平显著降低(P<001),高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)和脂联素(ADP)水平显著升高(P<005或P<001),提示具有降血脂作用[40]。

25其他作用包括抗菌、镇咳、镇痛、改善免疫、抑制血小板聚集和抗氧化作用,其中抗菌、镇咳和镇痛与岗梅利咽消肿,散瘀止痛传统功效相关,但目前报道较少。

在污染菌量(13~14)×106 CFU·mL-1时,岗梅根、茎水提物对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌有抑制作用,且茎的杀菌能力略优于根[41]。岗梅的水、70%乙醇、60%丙酮提取物对4种试验菌均显示一定的抑制活性,其中对金黄色葡萄球菌作用最强,其次为真菌(白色念珠菌),对革兰阴性菌(铜绿假单胞菌和大肠埃希菌)抑菌作用较弱[42]。

岗梅根、茎、叶、及根茎混合醇提取物灌胃给药氨水致咳喘小鼠模型,8 g·kg-1同一剂量下比较5 min内小鼠咳嗽次数发现,岗梅根、茎、根茎混合醇提物均有显著作用(P<005) [32]。

岗梅根水煎液16 g·kg-1可显著抑制醋酸扭体实验中小鼠扭体次数及热板实验中给药15 h后的耐受时间(P<005),显示岗梅根的镇痛效果[43]。

此外,岗梅根水提物能提高病毒感染小鼠外周血CD3+,CD4+,CD8+百分比,升高CD4/CD8比值,即改善病毒感染所导致的细胞免疫损伤,提高T淋巴细胞免疫功能[34]。化合物61对ADP诱导的血小板聚集有抑制作用,浓度60,80 μmol·L-1时抑制率分别为38%和47%,阳性药奥扎格雷钠50 μmol·L-1的抑制率为51%[11]。不同岗梅提取物有一定的抗氧化能力,水提物、70%乙醇提物、60%丙酮提取物对羟基和DPPH自由基均有一定的清除、还原能力和抑制脂质过氧化能力[42]。根茎比较的实验表明,岗梅根、茎均有较强的还原能力及清除羟基自由基能力,且茎的还原能力显著优于根[33]。

3讨论与展望

冬青科冬青屬植物在全世界约有400多种,我国有205种[44],约有30种入药用,以梅叶冬青I asprella、大叶冬青I latifolia Thunb、毛冬青Ipubescens Hooket Arn以及铁冬青Irotunda Thunb最为常见,在当地用于清热解毒、消炎、镇咳、止痛等[45]。冬青属化学成分皆以三萜为主,也有黄酮、木脂素等酚类、植物甾醇、蒽醌等,显示抗病原微生物、抗炎、抗肿瘤、保护心脑血管及降糖、降脂等功效[46]。

岗梅是我国岭南常用中药之一,无论自制凉茶祛暑解渴,还是入药治疗肺热上火、风热感冒,应用较多,尤其作为感冒灵颗粒、外感颗粒等常用中成药的主要原料,大大增加了药材消耗量。岗梅传统以根入药,但由于根生长缓慢,近些年因需求量增加导致过度采挖,野生资源已不能满足市场所需,因而广东和湖南两省将岗梅茎一并入药,收载于《广东省中药材标准》(2004)和《湖南省中药材标准》(2009)。岗梅研究多围绕根、茎、叶等不同部位的化学成分、药理作用及质量标准方面,以期在符合传统用药的前提下,进一步展拓资源,解决原料供应这一瓶颈问题,三九药业进行的岗梅大规模人工栽培即为有效举措之一。

三萜皂苷尤其熊果烷型和齐墩果烷型是岗梅主成分,也是发挥抗炎、抗病毒和抗肿瘤的活性成分。目前化学研究对象以根为主,针对叶的研究较少,而无岗梅茎化学研究报道。药理研究以水和醇提物进行体内抗炎实验较多,有关镇痛和镇咳方面较少。当前的进展大致揭示了岗梅抑制动物炎症和流感病毒导致的炎症作用,及相应作用机制初步探索。岗梅单体化合物的药理学研究少,除少数体外筛选外,没有对特定单一成分的药效评价及机制研究。其原因一方面是岗梅研究还不够深入,另一方面更可能是岗梅中没有压倒性优势成分,而且,三萜苷元结构相似度较高,而三萜皂苷极性大等性质特点,增加了单体成分的分离难度,致使难以获得足够量进行体内实验。

尽管岗梅的临床应用广,市场用量大,至今却不是《中国药典》收载品种,也缺少相应的质量评价研究。有报道称,通过红外和指纹图谱方法比较岗梅根和茎[33,47],显示两者化学类别相似,且总皂苷含量也接近,彭敏桦等[48]以randialic acid B (21)为对照品建立了总皂苷含量测定方法。除此之外,几乎无其他相关的质量评价报道。

综上,结合岗梅的传统用药,加强化学成分特别是茎的成分研究,同时开展体内药效评价,以阐明岗梅的药效物质,在此基础上进一步建立包括根、茎、叶等多个部位的质量评价方法,将是当前及今后一段时间的主要工作。

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[责任编辑丁广治]

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