溴芬酸钠滴眼液治疗眼部炎症的卫生技术评估

周鹏翔 门鹏 陈逸 翟所迪

中圖分类号 R988.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）18-2544-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.22

摘 要 目的：系统评价溴芬酸钠（BRO）滴眼液治疗眼部炎症的有效性、安全性、经济性和依从性，为卫生政策决策和临床实践提供循证依据。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据库、中文科技期刊数据库和国内外卫生技术评估（HTA）机构官方网站，纳入BRO滴眼液对比安慰剂、激素类药物、其他非甾体类抗炎药治疗眼部炎症的HTA报告，以及系统评价、随机对照试验（RCT）和药物经济学研究，对RCT文献按照Cochrane系统评价员手册5.1.0进行资料提取和质量评价后，采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析；采用描述性分析方法描述已有评估报告和系统评价结果。同时，采用最小成本分析法分析其经济性。结果：共纳入2篇系统评价文献（合计9 528例患者），39篇RCT文献（合计6 848只眼），未检索到HTA报告和药物经济学研究。纳入的系统评价分析结果显示，BRO滴眼液相比安慰剂，可有效缓解眼部炎症、眼部疼痛，并降低相关不良反应发生率。纳入的39篇RCT的Meta分析结果显示，与安慰剂比较，BRO滴眼液抗炎效果[RR=2.10，95%CI（1.78，2.50），P<0.001]、镇痛效果[RR=2.21，95%CI（1.04，4.72），P=0.04]和降低眼压效果[MD=-1.06，95%CI（-2.06，-0.05），P=0.04]方面更优，且总不良事件发生率和严重不良事件发生率方面差异均无统计学意义（P>0.05）；与激素类药物比较，BRO滴眼液在抗炎、降低眼压和改善视力方面差异均无统计学意义（P>0.05）；与其他非甾体类抗炎药比较，BRO滴眼液在抗炎、镇痛、降低眼压和改善视力方面差异均无统计学意义（P>0.05）。与氯替泼诺滴眼液比较，BRO滴眼液经济性更优；且BRO滴眼液每天2次用药，具有更好的依从性。结论：BRO滴眼液治疗眼部炎症具有良好的有效性、安全性和依从性，且相比氯替泼诺滴眼液更经济。

关键词 溴芬酸钠；滴眼液；眼部炎症；卫生技术评估

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide evidence-based evidence for health policy decision and clinical practice by systematically evaluating efficacy， safety， economical efficiency and applicability of Bromfenac （BRO） sodium ophthalmic solution in the treatment of ocular inflammation. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase，The Cochrane Library，CNKI，Wanfang Data，VIP and health technology assessment （HTA） organization websites， HTA report， systematic reviews （SR）， randomized controlled trials （RCT） and pharmacoeconomic studies about inclusion of BRO sodium ophthalmic solution in contrast with placebo， steroids， and the other NSAIDs for ocular inflammation were included. The data extraction and quality evaluation were conducted by using Cochrane systematic evaluator Rev Man 5.1.0. Meta-analysis was conducted in RCT documents， and Rev Man 5.3 was used for Meta analysis，while other studies were analyzed with descriptive analysis qualitatively. Its economy was analyzed by minimum cost analysis method. RESULTS： Totally 2 SR （9 528 patients） and 39 RCTs （6 848 eyes） were included. No HTA report and pharmacoeconomic study was found. Results of systematic reviews showed that BRO ophthalmic solutioncould effectively relieve ocular inflammation， ocular pain and reduce the incidence of relative adverse. Results of Meta-analysis showed that compared with placebo， anti-inflammation [RR=2.10，95%CI（1.78，2.50），P<0.001]， analgesia [RR=2.21，95%CI（1.04，4.72），P=0.04] and intra-ocular pressure reduction [MD=-1.06，95%CI（-2.06，-0.05），P=0.04] of BRO sodium ophthalmic solution were better； there was no statistical significance in the incidence of total adverse events or severe adverse events （P>0.05）. Compared with steroids， BRO sodium ophthalmic solution showed similar effect on ocular inflammation， decrease of intra-ocular pressure or the improvement of vision （P>0.05）. There was no statistical significance in the ocular inflammation， pain decrease of intra-ocular pressure or the improvement of vision between NSAIDs and BRO sodium ophthalmic solution （P>0.05）. Compared with loteprednol eye drops， BRO sodium ophthalmic solution showed advantages economically. Twice daily used BRO sodium ophthalmic solution improved compliance of subjects than other eye drops. CONCLUSIONS： BRO sodium ophthalmic solution has favorable efficacy， safety and applicability in the treatment of ocular inflammation. Compared with loteprednol eye drops， it shows advantages economically.

KEYWORDS Bromfenac sodium； Ophthalmic solution； Ocular inflammation； Health technology assessment

眼部炎症多发于白内障手术后、屈光手术后以及干眼症和过敏性结膜炎等病理情况下，治疗药物主要有激素类药物和非甾体类抗炎药（NSAIDs）等。有研究表明，激素类药物具有抗炎、抗增殖等作用，但是长期眼部应用存在较多的不良反应，最主要的表现就是眼压的升高[1-2]。近年来，NSAIDs因无类似于激素类药物的严重眼部副作用，并且具有良好的抗过敏、消炎、止痛作用，成为眼科炎症的常用药物[3]。

溴芬酸钠（BRO）是新一代NSAIDs，能特异性靶向结合并抑制环氧化酶-2（COX-2），从而减少前列腺素类炎症介质生成，抑制花生四烯酸途径的炎症反应，作用强度是其他NSAIDs的数倍[4]，主要用于外眼部及眼前节的炎症性疾病的对症治疗，如结膜炎、角膜溃疡、白内障手术后的炎症及疼痛等[5-7]，在眼科具有广阔的应用前景。

卫生技术评估（HTA）是针对卫生技术的技术特性、有效性、安全性、经济性和社会适应性进行系统评价的方法，评估结果可为卫生和医保决策者及医药卫生人员提供合理选择卫生技术的科学信息和循证依据[8]。本研究旨在通过HTA方法，系统评价BRO滴眼液治疗眼部炎症的有效性、安全性、经济性和依从性，为卫生政策决策和临床实践提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 公开发表的HTA报告、系统评价（SR）、随机对照试验（RCT）和药物经济学研究，不限制语种。

1.1.2 研究对象 使用BRO滴眼液治疗眼部炎症的患者，病种和手术种类不限。

1.1.3 排除标准 ①重复报道的文献；②摘要、会议论文和编辑通信等；③无法获得全文的文献；④研究类型不符的相关文献；⑤BRO滴眼液浓度不符的文献。

1.1.4 干预措施 BRO滴眼液（浓度为0.09%或0.1%）单药或联合其他药物；对照措施：安慰剂或其他阳性对照药物（激素类药物或其他NSAIDs）。

1.1.5 结局指标 ①眼压（IOP）；②视力；③抗炎效果：以总体炎症评分（SOIS）表示，分值为0时即完全达到抗炎效果；④阵痛效果：以眼舒适度分级评分（OCGA）表示，分值为0时即非常舒适；⑤房水闪辉（LF）：反映用药后前房炎症反应的缓解情况；⑥视觉模拟评分（VAS）；⑦玻璃体中前列腺素E2（PGE2）浓度；⑧安全性：安全性结局指标包括总不良事件（AEs）发生率、严重不良事件（SAEs）发生率以及IOP显著升高、眼部疼痛、结膜充血、眼部灼烧感、眼痒、眼部干涩、眼部炎症、异物感、眼部疲劳、畏光、黄斑水肿和头痛等相关不良反应发生率。经济性指标包括增量成本和增量成本-效果比等；如未检索到经济学研究，则根据情况进行经济学分析。依从性指标主要包括用药频次改变和患者耐受性等。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、中文科技期刊数据库（VIP）等中英文数据库，同时检索国内、外HTA机构官方网站及相关数据库，分别用“溴芬酸钠”和“Bromfenac sodium”作为中英文关键词进行全文检索。初次检索时限从各数据库建库起至2016年8月21日，并對2016年8月22日至2017年9月15日发表的文献进行补充检索，必要时辅以手工检索纳入文献的参考文献。

1.3 文献筛选

将检索到的文献排重后，由两位研究者分别依照纳入与排除标准，通过阅读题目、摘要和全文，进行独立筛选并交叉核对。同时，按照事先设计好的资料提取表独立提取基本信息，如纳入文献资料不全，尽可能与原作者联系获取。如遇分歧，与第三位研究者协商解决。

1.4 方法学质量评价

采用国际卫生技术评估协会制定的量表评估纳入的HTA报告质量。采用AMSTAR（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews）量表，从前期设计方案、可重复性、文献检索、考虑发表情况、纳入和排除研究文献清单、纳入研究的特征、纳入研究的科学性、结论的推导、合成纳入研究结果的方法、发表偏倚和利益冲突11个方面评价系统评价或Meta分析的方法学质量。采用偏倚风险评估工具（Cochrane系统评价员手册5.1.0），从选择性偏倚（包括随机序列产生和分配隐藏）、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚评价纳入RCT文献的方法学质量。采用Drummonds checklist从研究设计、数据收集以及结果的分析和解释3个方面评价药物经济学研究的质量。

1.5 数据分析与统计学方法

采用Note Express 3.2.0软件进行文献排重和筛选，Microsoft Excel 2013软件对数据进行整理，RevMan 5.3统计软件进行Meta分析和偏倚风险评估。Meta分析中，二分类变量采用风险比（RR）为效应指标；连续型变量采用均数差（MD）为效应指标，各效应指标均给出其点估计值和95%置信区间（CI）。各研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，以I 2定量判断异质性的大小，以决定采用固定效应模型（I 2≤50%，P>0.1）或随机效应模型（I 2>50%，P<0.1）。如因数据原因无法进行Meta分析，则进行描述性定性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初次检索获得1 161篇文献，补充检索190篇文献，通过初筛、复筛后，最终纳入41篇研究，其中包括2篇SR文献，39篇RCT文献，未检索到HTA报告和药物经济学研究。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究基本信息

纳入的2篇SR文献中，Zhai MZ等[9]纳入了2 294例患者，其中观察组（BRO滴眼液，下同）1 392例，安慰剂组902例；Duan P等[10]纳入了19篇研究共7 234例患者，对不同NSAIDs的前房炎症反应、眼部疼痛缓解和相关不良反应发生率进行了比较。

纳入的39篇RCT文献共涉及6 848只眼（对照组3 490只眼，观察组3 358只眼），研究的基本特征见表1（表1中NR表示未报道；LASEK表示准分子激光角膜上皮下磨镶术；SBK表示前弹力层下准分子激光原位角膜磨镶术；LASIK表示激光原位角膜磨镶术；SMILE表示飞秒激光小切口角膜微透镜取出术；IVI表示玻璃体腔注射；AMD表示年龄相关性黄斑变性；PRK表示准分子激光屈光角膜切削术）。

2.3 纳入研究方法学质量评价

根据AMSTAR量表，纳入的2篇SR得分分别为8分（Zhai MZ等[9]）和9分（Duan P等[10]），为中等质量研究。根据Cochrane系统评价员手册5.1.0，对纳入的39篇RCT研究进行质量评价，结果显示，所有纳入研究均采用随机分组设计，有2篇文献[32-33]存在高偏倚风险；绝大部分研究不存在数据缺失、发表偏倚以及其他偏倚。纳入RCT研究偏倚风险详见图2、图3。

2.4 纳入SR的分析结果

Zhai MZ等[9]的研究对BRO滴眼液的抗炎效果（SOIS为0分的比例）、镇痛效果（OCGA为0分的比例）和安全性进行了Meta分析。结果显示，与安慰剂组比较，观察组抗炎效果（OR=2.37，95%CI（1.83，3.07），P<0.001）和镇痛效果（OR=5.14，95%CI（4.07，6.49），P<0.001）更优；AEs发生率（OR=0.47，95%CI（0.38，0.58），P<0.001）、眼部炎症发生率（OR=0.68，95%CI（0.50，0.94），P=0.02）和眼部疼痛发生率（OR=0.47，95%CI（0.34，0.65），P<0.001）更低；但异物感发生率（OR=0.96，95%CI（0.65，1.40），P=0.82）和相关不良反应发生率（OR=1.51，95%CI（0.94，2.43），P=0.09）与安慰剂组比较差异均无统计学意义。

Duan P等[10]的研究对BRO、双氯芬酸、酮咯酸和奈帕芬胺等7种滴眼液的抗炎、镇痛效果和相关不良反应发生率进行了系统评价和网络Meta分析，结果以logOR（95%CI）表示。结果显示，有直接证据表明，观察组前房抗炎效果[1.04（0.62，1.46）]、眼部疼痛缓解效果[1.80（1.12，2.49）]均显著优于安慰剂组，相关不良反应发生率[0.65（0.14，1.16）]显著低于安慰剂组；间接证据表明，观察组前房抗炎效果弱于奈帕芬胺组[-0.58（-1.11， -0.05）]。

2.5 纳入RCT文献的Meta分析结果

2.5.1 抗炎效果 3项研究[7，25，46]报道了抗炎效果（SOIS为0分的比例），各研究间无统计学异质性（P>0.1，I 2=0），采用固定效应模型进行分析，详见图4。Meta分析结果显示，观察组抗炎效果显著优于安慰剂组[RR=2.10，95%CI（1.78，2.50），P<0.001]。另有3项研究[31，34，46]对SOIS的评分进行了报道。结果显示，观察组和安慰剂组评分均下降，且观察组评分降幅大于安慰剂组，但差异无统计学意义（P>0.05）[46]；同时，与酮咯酸组或奈帕芬胺组比较，评分降幅差异均无统计学意义（P>0.05）[31，34]。

有3项研究[32，40，42]對LF程度进行了报道。结果显示，术后第3天观察组LF改善程度与倍他米松组相当[32]；术后1周与氟米龙组或地塞米松组相当[40]；术后4周与安慰剂组相当[42]。另有3项研究[38，43，45]显示，观察组患者房水PGE2的浓度显著低于酮咯酸组，差异有统计学意义（P<0.05）；1项研究[47]显示，观察组患者房水PGE2的浓度显著低于安慰剂组，差异有统计学意义（P<0.05）；1项研究显示两组比较差异无统计学意义[41]。

2.5.2 镇痛效果 2项研究[25，46]报道了镇痛效果（OCGA为0分的比例），各研究间无统计学异质性（P>0.1，I 2=62%），采用随机效应模型进行分析，详见图5。Meta分析结果显示，观察组镇痛效果显著优于安慰剂组[RR=2.21，95%CI（1.04，4.72），P=0.04]。2项研究[28，44]利用VAS来评价镇痛效果，结果显示，观察组镇痛效果显著优于安慰剂组[28]，差异有统计学意义（P<0.05），但与奈帕芬胺组或酮咯酸组[44]相当。

2.5.3 IOP 9项研究[11-14，16-17，20，29，39]报道了IOP，各研究间无统计学异质性（P>0.01，I 2=30.3%），采用随机效应模型进行分析，详见图6。Meta分析结果显示，观察组患者IOP降低程度显著大于对照组[MD=-0.50，95%CI（-0.94，-0.06），P=0.02]。亚组分析结果显示，观察组患者IOP降低程度与激素类药物组[MD=-0.62，95%CI（-1.34，0.09），P=0.09]和其他NSAIDs组[MD=-0.03，95%CI（-0.31，0.24），P=0.82]比较差异均无统计学意义；同时，其IOP降低程度显著小于安慰剂组[MD=-1.06，95%CI（-2.06，-0.05），P=0.04]。

2.5.4 视力 6项研究[13，16-19，35]报道了视力，各研究间无统计学异质性（P>0.1，I 2=47.0%），采用随机效应模型进行分析，详见图7。Meta分析结果显示，观察组患者视力改善程度显著优于对照组 [MD=-0.06，95%CI（0.02，0.11），P=0.005]。亚组分析结果显示，观察组患者视力改善程度与激素类药物（氯替泼诺、地塞米松、氟米龙）组[MD=0.11，95%CI（0.00，0.21），P=0.05]）或其他NSAIDS（酮咯酸、普拉洛芬）组[MD=0.02，95%CI（-0.04，0.08），P=0.52]比较，差异均无统计学意义。

2.5.5 安全性 27项研究[5，7，11-19，21-23，25-29，31，33，35-37，40-41，46]报道了安全性，其中，19项研究[7，11-19，21-23，25-26，35-37，46]可进行Meta分析，另8项研究[5，27-29，31，33，40-41]均报道无不良事件发生。

2项研究[25，46]Meta分析结果显示，观察组AEs发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义[RR=0.85，95%CI（0.59，1.21），P=0.37]；2项研究[26，46]显示，观察组SAEs发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI（0.29，3.23），P=0.97]，详见图8、图9。

另外，观察组患者IOP升高[11，14，16-17][RR=0.12，95%CI（0.04，0.38），P<0.001]、眼部疼痛[11，14，17-18，25，35-36，46][RR=0.48，95%CI（0.25，0.92），P=0.03]、结膜充血[11，46][RR=0.60，95%CI（0.42，0.87），P=0.007]、眼部炎症[7，25，36，46][RR=0.58，95%CI（0.38，0.89），P=0.01]以及畏光[7，36][RR=0.18，95%CI（0.08，0.40），P<0.001]的發生率均显著低于对照组；眼部灼烧感[7，11，18，36][RR=0.32，95%CI（0.05，2.16），P=0.24]、眼痒[7，11，36][RR=0.57，95%CI（0.21，1.56），P=0.28]、干涩[14，17，35-36][RR=1.31，95%CI（0.67，2.57），P=0.43]、异物感[14，17，35-36][RR=1.00，95%CI（0.70，1.44），P=0.98]、眼部疲劳[14，36][RR=1.08，95%CI（0.31，3.71），P=0.90]、黄斑水肿[12，46][RR=0.50，95%CI（0.15，1.63），P=0.25]和头痛[26，36，46][RR=1.39，95%CI（0.52，3.69），P=0.51]的发生率与对照组比较差异均无统计学意义。

2.5.6 经济性 笔者未检索到BRO滴眼液与其他药物的相关药物经济学研究。有效性评估结果显示，与氯替泼诺滴眼液比较差异无统计学意义，故采用最小成本分析方法对比二者的经济性。因纳入患者均为门诊患者，且疗程相对较短，故假设两组患者诊治检查费用差异无统计学意义，仅分析药品费用。有研究表明，0.1% BRO滴眼液（5 mL ∶ 5 mg，52.38元/瓶）每滴药的体积约为0.044 mL，故单次剂量价格约为0.46元，根据说明书用法用量，按每天2次，每次1滴，疗程4周计算，则一个疗程费用约为25.76元；假设0.5%氯替泼诺滴眼液（5 mL ∶ 25 mg，69.78元/瓶）每滴药体积同为0.044 mL，则单次剂量价格约为0.61元，每天4次，疗程4周计算，则一个疗程费用约为68.32元[48]。根据最小成分分析，BRO滴眼液相比氯替泼诺滴眼液每疗程可节约药品费用42.56元，在经济性上占优。

2.5.7 依从性 1项面向超过580名眼科专家和12 000余名应用BRO滴眼液的患者的调查结果显示，该药具有良好的依从性[49]。主要原因在于两方面：其一，该药每天2次的用药方式比其他滴眼液更加方便；其二，该药安全性和耐受性较好，患者的用药体验较为舒适[16]。另外，其他研究[4，7，11，15-16，19，50-51]同样显示，由于该药仅需每天2次用药，相比其他NSAIDs和激素类药物滴眼液每天3～4次用药，患者具有更好的依从性。

3 讨论

近几十年来，临床上主要应用抗组胺药、抗充血剂、肥大细胞稳定剂、激素等药物治疗眼部炎症。由于上述药物存在各种严重不良反应，而NSAIDs具有抗炎、抗过敏和止痛作用，且无激素类药物的不良反应，因此在眼部疾病的治疗中日益受到重视[52-53]。BRO是一种吲哚乙酸类NSAIDs，分别于2000年、2005年和2009年在日本（Bronuck?，0.1%）、美国（Xibrom?，0.09%）和我国（普罗纳克?，0.1%）上市，是第1个且唯一批准的每天2次给药的NSAIDs滴眼液[18，49]。本研究结果显示，BRO滴眼液抗炎、镇痛、IOP 3个有效性结局指标均显著优于安慰剂，但与其他NSAIDs、酮咯酸、奈帕芬胺以及氟米龙、地塞米松作用相当；与激素类药物比较，BRO滴眼液在防止IOP升高和视力改善方面无优势，且异质性大，可能原因在于术种或疾病种类差异较大。与激素类药物比较，BRO滴眼液引起IOP升高和眼部疼痛等相关不良事件的发生率更低，因此用药更加舒适，但眼科不良事件的种类繁多且存在界定不清的情况，因此该安全性结论应结合具体症状谨慎考虑；由于相关研究数据缺乏，无法准确得到氯替泼诺每滴药液的体积数据，但由于成本优势明显，BRO滴眼液相比氯替泼诺滴眼液经济性更优；同时，患者具有良好的依从性也是BRO滴眼液的优势之一。

本研究严格按照HTA方法，全面检索了当前可获得的最佳证据。质量评价结果提示，纳入的2项SR质量中等，且未列出纳入文献的基本信息表和森林图等，因此证据支持强度有限；对2篇存在高偏倚风险的RCT研究进行敏感性分析，发现其未对本研究的Meta分析结果产生较大影响，结果稳定性较好。

综上所述，BRO滴眼液治疗眼部炎症具有良好的有效性、安全性和依从性，相比氯替泼诺滴眼液更经济。但仍需更多高质量的研究进一步探讨其临床应用价值。本研究局限性在于，考虑到对照药物和手术的种类差异，IOP和视力等结局指标异质性较大，尽管进行了敏感性分析，仍不能得到一致性较好的结论，且多数研究样本量有限且质量一般，因此本研究结论有待多中心、大样本研究的进一步验证，以期促进BRO滴眼液在眼科中的合理使用。

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（收稿日期：2017-12-08 修回日期：2018-03-12）

（编辑：张 静）