五味消毒饮配合布地奈德经鼻雾化吸入治疗鼻咽癌放疗后干燥性鼻咽炎的临床研究

冯关周 齐雪阳 张勤生

摘要 目的：觀察五味消毒饮配合布地奈德经鼻雾化吸入治疗鼻咽癌放疗后干燥性鼻咽炎的临床疗效，并探究对其炎性反应因子及免疫功能的影响。方法：选取2013年7月至2016年11月焦作市五官医院收治的鼻咽癌放疗后干燥性鼻咽炎患者126例，采用随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组63例。对照组应用布地奈德经鼻雾化吸入治疗，观察组应用五味消毒饮配合布地奈德经鼻雾化吸入治疗，2组均连续治疗2周。评定2组治疗后临床疗效，检测2组治疗前后血清肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-2、IL-6和C反应蛋白（CRP）炎性反应因子水平，比较2组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和B淋巴细胞数免疫细胞亚群变化情况，记录2组治疗期间不良反应发生的情况。结果：治疗后，观察组临床治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组治疗后TNF-α、IL-6和CRP均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）、IL-2较治疗前显著提高，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组改善程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组治疗后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均较治疗前显著提高，差异有统计学意义（P<0.05）、CD8+和B淋巴细胞数较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组改善程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组治疗期间均未出现严重不良反应。结论：五味消毒饮配合布地奈德经鼻雾化吸入治疗鼻咽癌放疗后干燥性鼻咽炎，疗效显著，同时能改善炎性反应因子、增强免疫功能。

关键词 五味消毒饮；布地奈德；鼻咽癌；干燥性鼻咽炎；炎性反应因子；免疫功能

Abstract Objective：To observe clinical effects of Wuwei Xiaodu Decoction combined with budesonide in treatment of dry pharyngitis after radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma by nasal inhalation， and to explore the influence on inflammatory factors and immune function. Methods：A total of 126 cases of patients with dry pharyngitis after radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma who were treated in Jiaozuo Otorhinolaryngology Hospital from July 2013 to November 2016 were divided into two groups randomly. The control group with 63 cases was given budesonide inhalation therapy， and the study group with 63 cases was given Wuwei Xiaodu Decoction combined with budesonide inhalation therapy， and both groups were treated for two weeks. Clinical effects were evaluated after treatment in the 2 groups， and Serum tumor necrosis factor （TNF）-α， Interleukin （IL）-2， IL-6 and C reactive protein （CRP） levels of inflammatory cytokines were examined before and after treatment in the 2 groups. Changes of CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ and B lymphocyte subsets in immune cells were compared before and after treatment， and adverse reaction was recorded during the treatment in the 2 groups. Results：After treatment， the total effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of TNF-α， IL-6 and CRP were significantly lower than those before treatment in the 2 groups （P<0.05）， and IL-2 was significantly higher than that before treatment （P<0.05）. The improvement of the study group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ significantly increased （P<0.05）， and CD8+ and B lymphocytes were significantly lower than those before treatment in the 2 groups （P<0.05）. The improvement in the study group was significantly higher than that of control group （P<0.05）. There were no serious adverse reactions during the treatment of the 2 groups. Conclusion：Wuwei Xiaodu Decoction combined with budesonide in the treatment of dry pharyngitis after radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma by nasal inhalation has significant curative efficacy， which can improve inflammatory factors， and enhance immune function.

Key Words Wuwei Xiaodu Decoction； Budesonide； Nasopharyngeal carcinoma； Dry pharyngitis； Inflammatory factor； Immunity

中图分类号：R285.6；R766.14文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.030

干燥性鼻咽炎是鼻咽癌化疗后常见并发症，属鼻咽黏膜的非特异性炎症，表现为口干、咽喉疼痛、鼻咽部烦躁难忍、吞咽困难等症状，严重影响患者生命质量[1]。现代医学治疗鼻咽癌放疗后干燥性鼻咽炎多应用补充维生素、抗炎、对症处理和支持治疗，但难见满意疗效[2]。研究表明，中医药能辨证治疗此病具有不良反应小、安全、疗效稳定且持续等优势，能明显缓解临床症状，降低炎性反应，提高机体免疫[3]。本研究观察了五味消毒饮配合布地奈德经鼻雾化吸入治疗鼻咽癌放疗后干燥性鼻咽炎的临床疗效，并探究了对其炎性反应因子及免疫功能的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年7月至2016年11月焦作市五官医院收治的鼻咽癌放疗后干燥性鼻咽炎患者126例，应用随机数字表法将其随机分为观察组和对照组，每组63例，观察组中，男46例，女17例；年龄31～70岁，平均年龄（53.82±6.37）岁；鼻咽癌治疗方法：单纯放疗性34例，综合治疗29例。对照组中，男49例，女14例；年龄30～69岁，平均年龄（52.64±5.76）岁；病程1～6个月，平均病程（3.32±0.71）个月；鼻咽癌治疗方法：单纯放疗性32例，综合治疗31例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《实用耳鼻喉科头颈外科学》中诊断标准[4]。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医耳鼻咽喉科学》中诊断标准[5]，临床症状：鼻咽部灼痛、干燥难忍，口干，咽喉疼痛，舌红而干；同时均病理确诊是鼻咽癌，活检证实是低分化鳞癌，在Ⅱ期放疗后出现干燥性鼻咽炎者；专项检查：鼻内窥镜检查显示鼻咽部黏膜干燥、肿胀、充血，多数有痂皮或伪膜存留，咽部检查表明咽部黏膜干燥、充血，咽后壁黏膜干亮。

1.3 纳入标准 1）均经细胞学或组织学确诊为鼻咽癌，并于首程放疗治疗后出现干燥性鼻咽炎者；2）年龄30～70岁者；3）治疗期间无脑血管意外、急性心肌梗死、不稳定心绞痛等未受控制疾病者；4）预计生存期>3个月者；5）本研究经过我院伦理委员会批准并经患者及其家属知情同意。

1.4 排除标准 1）过敏体质者；2）精神疾病者；3）严重心、肾、肝等重要器官原发性病变者；4）同时参与其他干预性临床试验或抗肿瘤治疗者；5）妊娠及哺乳期妇女。

1.5 脱落与剔除标准 1）治疗依从性差者；2）治疗过程中出现严重并发症、不良反应事件以及特殊生理变化等情况，不能继续接受治疗者；3）治疗还未结束而中途换药或自行停药者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 应用布地奈德混悬液（澳大利亚阿斯利康生产，批准文号：H20090903，）经鼻雾化吸入治疗，2 mL/次，每侧鼻腔吸入1 mL，约2.5 min吸入时间，总共约5 min，2次/d，持续治疗2周。

1.6.2 观察组 在对照组治疗基础上加用五味消毒饮，处方：金银花20 g、蒲公英15 g、野菊花15 g、紫背天葵15 g、紫花地丁15 g，常规煎煮，过滤得煎液400 mL，分早晚2次温服。持续治疗2周。

1.7 观察指标 比较2组治疗后临床疗效、治疗前后血清炎性反应因子水平和免疫细胞亚群变化情况以及治疗期间不良反应发生情况。1）临床疗效：评定2组治疗后临床疗效。2）血清炎性反应因子水平：2组治疗前后清晨采集3 mL空腹静脉血，室温静置，速度3 000 r/min在离心机上离心10 min，分离血清，使用全自动生化分析仪应用酶联免疫法测定肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）-α水平，放射免疫法检测白细胞介素（Interleukin，IL）-2和IL-6水平，免疫比浊法检测C反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）水平，严格按照试剂盒说明书施以检测。3）免疫细胞亚群变化情况：使用流式细胞仪检测2组治疗前后免疫细胞亚群变化情况，包括T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+）和B淋巴细胞数。4）不良反应：记录2组治疗期间不良反应发生情况。

1.8 疗效判定标准 依据《实用耳鼻喉科头颈外科学》中相关标准[4]。显效：鼻内镜检查显示鼻咽部没有痂皮，咽部干痛感消失，咽部黏膜红润；好转：鼻咽部沒有痂皮，偶感口干，每天需饮水1～2次缓解，咽部黏膜红润；无效：鼻咽部仍存在痂皮，需定期清除，咽部黏膜干燥、充血，需经常饮水缓解。总有效率=显效+有效比例之和。

1.9 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计学分析。计数资料行χ检验；计量资料应用均数±标准差（±s）描述，组内或组间比较行t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后，观察组临床治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 血清炎性反应因子水平 治疗前，2组血清TNF-α、IL-2、IL-6和CRP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组TNF-α、IL-6和CRP均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）、IL-2较治疗前显著提高，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组TNF-α、IL-6和CRP均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）、IL-2显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 免疫细胞亚群变化情况 治疗前，2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和B淋巴细胞数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均较治疗前显著提高，差异有统计学意义（P<0.05）、CD8+和B淋巴细胞数较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）、CD8+和B淋巴细胞数均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 不良反应 2组治疗期间均未出现严重不良反应，观察组有1例发生轻度腹泻，于停药后症状自行消失，无需对症治疗。

3 讨论

目前临床治疗鼻咽癌多以放疗为主，但放疗中放射线可损伤鼻咽部和咽部正常黏膜腺，造成黏膜肿胀，伪膜和分泌物潴留，又因癌细胞自身分解代谢，使机体热毒废物淤积量逐渐增加，引發干燥性鼻咽炎[6]。有报道证实，TNF-α、IL-2、IL-6和CRP等炎性反应因子均参与了干燥性鼻咽炎的发生发展过程，并在免疫应答反应和免疫细胞增殖中发挥重要作用[7]。机体免疫系统主要效应细胞与调节细胞为T淋巴细胞，其能通过识别抗原、递呈抗原等方式来构成多种细胞间联系网络，共同调节机体免疫功能的生理平衡[8]。T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平下降能刺激B淋巴细胞分泌活跃，使体液免疫增强，同时补体被激活，引发免疫复合物出现黏附与沉积，进而加重病情[9]。布地奈德混悬液是吸入性的肾上腺糖皮质激素，具有良好抗炎、降低气道高反应性、抗过敏作用，其被机体吸收后，肝脏能将90%布地奈德分解为低活性的肾上腺皮质类固醇，能阻碍花生四烯酸代谢以及免疫球蛋白E的结合，收缩微小血管，减轻微血管渗漏，抑制前列腺素和白细胞三烯的合成，同时抑制产生和分泌白细胞介素，进而阻止炎性细胞的激活和趋化[10]。布地奈德混悬液可通过雾化给药方式使患者经鼻吸入后，可有效减少鼻分泌物，减轻鼻咽部黏膜变态反应和炎性反应，从而缓解鼻咽部黏膜疼痛、肿胀等症状，但其对于非变态反应造成的咽干、咽异物感等症状疗效相对较差[11]。

中医学称鼻咽为“颃颡”，如《灵枢·忧恚无言》云：“颃颡者，分气之所泄也”，《太平圣惠方》曾载：“若风邪热气，搏于脾肺，则经络痞塞不通利，邪热攻冲，上焦壅滞，故今咽喉痛疼也”，中医学认为鼻咽癌是由于邪毒外犯、情志不遂、年老气虚、饮食所伤等因素致使机体正虚邪实，脏腑功能失调，发生痰浊结聚或气血凝滞，造成经络受阻，引发积聚血证；若痞塞已久，导致积聚壅结，化热化火，出现火毒内困之证[12]。形成鼻咽癌后，鼻咽腔内直接暴露有原发灶，易受外邪侵袭，邪毒感染，入侵肺系，内蕴不解，郁久化热则成热毒之证[13]。加之应用放疗手段治疗鼻咽癌，而放疗手段在中医学被认为是一种“火热邪毒”，可机体相互作用，促使内外热毒结合，化火灼津，并造成伤津耗气、热毒炽盛，热毒蕴结入于血分，致使出现咽痛、吞咽困难、口干等阴虚内热之象。故在临床治疗鼻咽癌放疗后干燥性鼻咽炎应以清热解毒、散结消肿为治疗原则，以达扶正祛邪，气血同清，三焦热结同治[14]。在放射治疗后应用中药汤剂治疗，不仅可调整机体气血阴阳平衡，增加正气，同时对增强患者免疫功能也一定的作用。

本研究所用五味消毒饮出自《医宗金鉴》，多用于火毒结聚、脏腑蕴热之痈疮疔毒，其中金银花清热解毒、疏风解表、消炎退肿；蒲公英清热解毒、利尿通淋、消肿散结；野菊花清热解毒、泻火平肝；紫背天葵清热解毒、止血补血；紫花地丁清热解毒、清热利湿、凉血消肿。诸药合用，具有清热解毒、消肿散结之功效，能消散积热火毒，还能凉血散结，同时还可发挥活血化瘀、破瘀行血、破血行瘀、消肿止痛的作用[15]。现代药理研究表明，金银花所含主要成分绿原酸和异绿原酸具有良好抗菌消炎功效，其水煎剂能明显抑制金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌和溶血性链球菌等，还能使白细胞吞噬功能得以增强，促进淋巴细胞转化[16]；蒲公英具有明显抗菌、抗病毒作用，其多糖成分能提高外周血中淋巴细胞转化率，维生素和微量元素能有助于免疫细胞增殖分化[17]；也有相关研究显示[18]，蒲公英叶提取物具有降低脂多糖诱导的RAW264.7炎性反应细胞中COX-2和iNOS的表达，且能够有效抑制有丝分裂原激活蛋白的激活，同时对金黄色葡萄球菌耐药质粒有消除作用。野菊花水提取物能显著增强巨噬细胞的吞噬功能，促进产生血清凝集素抗体，从而增强机体免疫，并对类白喉杆菌、金黄色葡萄球菌等具有较好抑制作用[19]。紫花地丁中含有大量的微量元素，其不仅对体内多种酶的活性有一定的影响，同时其对核酸蛋白质的合成及免疫功能和细胞繁殖均具有直接或间接的作用，另外其还能通过酶系统对生物机体的代谢及免疫功能发挥调节和控制作用[20]。

本研究结果显示，治疗后，观察组临床治疗总有效率显著高于对照组；TNF-α、IL-6和CRP均显著低于对照组、IL-2显著高于对照组；CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均显著高于对照组、CD8+和B淋巴细胞数均显著低于对照组；2组治疗期间均未出现严重不良反应。提示五味消毒饮配合布地奈德经鼻雾化吸入治疗鼻咽癌放疗后干燥性鼻咽炎，能显著提高临床治疗总有效率，安全可靠，同时能改善炎性反应因子、增强免疫功能，为临床用药提供科学依据，具有深远的临床意义。但本研究尚存在一些不足之处，如研究对象较少、观察时间较短、未随访评价远期疗效，其远期疗效以及作用机制有待深入探讨。

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