疏肝解郁法对肝郁型围绝经期失眠女性血清IL—6、NPY及负性情绪的影响

孙亚平 张建春 王彩娟 刘迎春 张耕源 谢娜

摘要 目的：探討疏肝解郁法对肝郁型围绝经期失眠女性血清IL-6、NPY及负性情绪的影响。方法：选取2012年3月至2016年7月河北省定州市中医医院门诊或住院收治的肝郁型围绝经期失眠女性90例，按随机、对照原则分为对照组和观察组，每组45例，对照组采用佐匹克隆治疗；观察组在佐匹克隆基础上采用舒肝解郁胶囊治疗，2组共坚持治疗4周为1个疗程，治疗前和治疗4周后记录多导睡眠图指标以及SAS评分、SDS评分，采取肘静脉血测定血清IL-6、IL-1β、TNF-α、NPY、5-HT表达水平，同时比较临床疗效及并发症。结果：与治疗前比较，2组治疗4周后睡眠总时间、REM睡眠时间、睡眠效率升高，睡眠潜伏期、醒觉时间降低，SAS积分、SDS积分降低，血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平降低，血清NPY、5-HT水平升高（P<0.05）；与对照组比较，观察组治疗4周后睡眠总时间、REM睡眠时间、睡眠效率较高，睡眠潜伏期、醒觉时间较低，SAS积分、SDS积分较低，血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平较低，血清NPY、5-HT水平较高（P<0.05）；对照组有效率83.33%（33/45）低于观察组有效率为91.11%（41/45），（P<0.05）；2组间不良反应率，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：舒肝解郁胶囊对女性肝郁型围绝经期失眠疗效确切，降低血清IL-6和提高NPY水平，改善负性情绪，安全性高。

关键词 舒肝解郁胶囊；肝郁型；围绝经期失眠；IL-6；NPY；负性情绪

Abstract Objective：To investigate the effects of smoothing the liver to remove stagnancy of liver qi on serum IL-6， NPY and negative emotion in perimenopausal women with insomnia of liver depression pattern. Methods：Ninety patients with perimenopausal insomnia who were admitted and treated in Dingzhou Traditional Chinese Medicine Hospital from March 2012 to July 2016 were selected， and randomly divided into control group （n=45） and study group （n=45） by using lot method. The control group was treated with Zopiclone， and the study group was treated with Shugan Jieyu capsule based on conventional treatment， and 2 groups were treated for 4 weeks. Polysomnography index and SAS score were recorded. The SDS levels of IL-6， IL-1β， TNF-α， NPY and 5-HT were detected in serum and clinical efficacy and complications were compared. Results：Compared with the state before treatment， the total sleep time， REM sleep time， sleep efficiency， sleep latency， awakening time， SAS score and SDS score decreased in 2 groups， levels of serum IL-6， IL-1β and TNF-α decreased， and levels of serum NPY， 5-HT increased （P<0.05）. Compared with the control group， the total time of sleep， REM sleep time， higher sleep efficiency， sleep latency and awakening in the study group were lower， levels of serum IL-6， IL-1β and TNF-α were lower， and levels of serum NPY， 5-HT were higher （P<0.05）. The effective rate was 83.33% （33/45） in the control group， which was lower than 91.11% （41/45） of study group （P<0.05）. There was no significant difference between the two groups （P>0.05）. Conclusion：Shugan Jieyu capsule was effective in reducing the serum IL-6 and improving the level of NPY， improving the negative emotion and high safety， and which is worthy of promoting.

Key Words Shugan Jieyu capsule； Liver depression pattern； Perimenopausal insomnia； IL-6； NPY； Negative emotion

中图分类号：R289.5；R271文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.022

围绝经期指女性处于绝经期前后的一段时期，失眠是最常见的临床表现之一[1]，约半数围绝经期女性会存在睡眠障碍，成为影响女性身心健康的常见原因，严重影响其生命质量。临床上多采用镇静催眠类药物或激素治疗，从总体上来看，可以暂时提高女性睡眠质量，然而长期使用易存在药物依赖性，不良反应较为明显，极易复发[2]。中医药在围绝经期睡眠障碍治疗中具有显著的自身优势，中医学认为绝经前后，肝藏血与疏泄功能异常是引起睡眠障碍的关键因素之一，肝郁在女性围绝经期失眠的起病阶段具有十分重要的作用，治疗上应以疏肝理气、养心安神为主[3]。舒肝解郁胶囊主要成分为贯叶金丝桃、刺五加，具有疏肝解郁，健脾安神的功效，常应用于抑郁症、睡眠障碍治疗上。经多次临床研究证实，舒肝解郁胶囊对于睡眠障碍的疗效显著，且临床安全高、可靠，引起研究人员的关注[4]。本研究选取我院肝郁型围绝经期失眠女性90例，探讨舒肝解郁胶囊对女性血清IL-6、NPY及负性情绪的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年3月至2016年7月河北省定州市中医医院门诊或住院收治的肝郁型围绝经期失眠女性90例，参照我院医学伦理委员会制定的伦理学标准，并获其批准，按随机、对照原则分对照组和观察组，每组45例，对照组患者年龄43～55岁，平均年龄（47.99±5.82）岁，病程8～13个月，平均病程（11.24±4.71）个月；观察组患者年龄44～55岁，平均年龄（48.14±5.75）岁，病程7～12个月，平均病程（11.45±4.82）个月，2组间年龄、病程等基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。

1.2 诊断标准

参照《中医睡眠障碍国际分类（简明目录版）》[5]中关于围绝经期睡眠障碍的诊断标准，围绝经期综合征参照《临床妇产科学》[6]；参照《证素辨证学》[7]，将患者肝郁要素积分相加，得出肝郁的总积分，总积分≥100，可诊断为肝郁证。

1.3 纳入标准

年龄在43～55岁；意识清楚、病情相对稳定，无认知障碍、可配合治疗；患者或家属自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

严重心、脑血管疾病或恶性肿瘤、内分泌疾病；近3个月内服用激素治疗、其他治疗失眠药物，或近1个月内参与其他临床试验；过敏体质，或者不能耐受整个研究过程；既往行双侧卵巢切除、卵巢肿瘤或乳腺肿瘤患者；伴有其他可能引起失眠的疾病；严重视听、认知功能障碍、妊娠期或哺乳期妇女，精神障碍不能配合治疗。

1.5 脱落与剔除标准

基础资料不全，治疗依从性差、未按规定服药。

1.6 治疗方法

参照《中国成人失眠诊断与治疗指南》[8]和《综合医院焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗的专家共识》[9]，对照组采用常规西医治疗，佐匹克隆（广东华润顺峰药业有限公司生产，国药准字92H001748）口服，首次7.5 mg/d，治疗1周后逐渐增至15 mg/d，根据睡眠来调整剂量；观察组在常规治疗上采用舒肝解郁胶囊治疗，舒肝解郁胶囊（成都康弘药业集团股份有限公司，国药准字Z20080580，组成：贯叶金丝桃、刺五加）口服，2粒/次，2次/d，2组共坚持治疗4周为1个疗程，所有药物月经期均停用，治疗期观察并记录不良反应以及病例脱落现象。

1.7 观察指标

临床相关指标：对治疗前和治疗4周后分别评估：1）多导睡眠图指标：采用日本光电多导睡眠图仪行PSG描记，日本睡眠脑波分析程序测量睡眠总时间、REM睡眠時间、睡眠潜伏期、醒觉时间及睡眠效率；2）临床症状评分：包括Zung焦虑自评量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）[10]、抑郁自评量表（Self-rating Depression Scale，SDS）[10]，根据实际情况认真填写，分数越高说明症状越严重，评定前向患者讲解量表内容，由患者主观感受评定。

血液学指标：抽取所有患者晨起8～9点肘部外周静脉血3～5 mL，放置于真空试管中，常规条件下3 000 r/min离心15 min，取上清液，-10 ℃冰箱保存待查，在采样后4 h内完成，在禁食12 h后进行，分别于治疗前和治疗4周后进行检测，共2次。检测指标如下：1）采用酶联免疫吸附试验（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）测定血清肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）表达水平，仪器为罗氏modularE170全自动生化分析仪，伯乐R-680酶标仪，试剂盒由深圳晶美生物公司提供，严格参照操作程序进行；2）采用放射免疫法测定血清神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）表达水平，试剂盒由上海康朗生物科技有限公司提供，采用酶联免疫吸附试验测定5-羟色胺（5-HT）表达水平，试剂盒由上海博谷生物科技有限公司提供，严格参照操作程序进行。

1.8 疗效判定标准

观察并记录所有患者睡眠质量改善状况，根据匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）[11]，标准如下：痊愈为治疗后睡眠时间正常或夜间睡眠时间≥6 h，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）≥75%；显效为治疗后睡眠症状明显好转，夜间睡眠时间增加>3 h，50%≤匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）<75%；有效为治疗后失眠症状有所减轻，夜间睡眠时间较前增加<3 h，25%≤匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）<50%；无效为治疗后失眠症状无改善，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）<25%。

1.9 统计学方法

数据资料采用Excel 2003建立数据库，SPSS 17.0统计软件分析，正态性计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计量资料比较采用t检验，计数资料采用率表示，采用χ检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组多导睡眠图指标比较 与治疗前比较，2组患者治疗4周后睡眠总时间、REM睡眠时间、睡眠效率升高，睡眠潜伏期、醒觉时间降低（P<0.05）；与对照组比较，观察组患者治疗4周后睡眠总时间、REM睡眠时间、睡眠效率较高，睡眠潜伏期、醒觉时间较低（P<0.05）。见表1。

2.2 2组临床症状评分比较 与治疗前比较，2组患者治疗4周后SAS积分、SDS积分降低（P<0.05）；与对照组比较，观察组患者治疗4周后SAS积分、SDS积分较低（P<0.05）。见表2。

2.3 2组细胞因子比较 与治疗前比较，2组患者治疗4周后血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平降低（P<0.05）；与对照组比较，观察组患者治疗4周后血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平较低（P<0.05）。见表3。

2.4 2组睡眠指标比较 与治疗前比较，2组患者治疗4周后血清NPY、5-HT水平升高（P<0.05）；与对照组比较，观察组患者治疗4周后血清NPY、5-HT水平较高（P<0.05）。见表4。

2.5 临床疗效 对照组痊愈17例，显效9例，有效7例，无效12例，治疗有效率为83.33%（33/45）；观察组痊愈23例，显效12例，有效6例，无效4例，治疗有效率为91.11%（41/45），观察组高于对照组（P<0.05）。

2.6 安全性分析 所有患者均获得随访，无病例脱落现象，不良反应轻微，经对症处理后消失，对试验无影响。治疗期间对照组不良反应发生率11.11%（5/45），3例恶心呕吐，2例发热；观察组不良反应发生率13.33%（6/45），2例消化不良、3例腹泻、1例头痛，2组间不良反应发生率，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

随着我国人口年龄结构的改变，越来越多的女性需要面对围绝经期的相关问题，睡眠障碍是女性围绝经期主要的临床症状之一，大部分患者病程较长，反复发作，难以彻底治愈，可进一步引起人体内分泌、免疫等多系统失调。长期低质量的睡眠与围绝经期女性许多疾病的发生发展关系密切[11]。目前其发病机制十分复杂，与其他类型睡眠障碍不同，围绝经期睡眠障碍多由体内神经-内分泌系统功能变化导致，给治疗方面带来了极大困难。临床高度重视围绝经期失眠症的治疗对策，西医多以激素或镇静催眠药物为主，从总体疗效上来看，虽有一定效果，但长期疗效不甚理想，尤其是不良反应较多，具有一定的局限性。中醫药在治疗围绝经期睡眠障碍方面具有独特的优势，根据失眠的主要病机，辨证施治，虚补实泻，疏通经络，调和阴阳。舒肝解郁胶囊是由中医专家论证的组方，经证实对抑郁与焦虑状态、睡眠障碍共病均有快速缓解的作用，因此具有重要的潜在治疗价值[12]。

长期低质量的睡眠会对患者的心理健康产生影响，尤其是女性患者易表现出态度消极，伴随焦虑、抑郁等负性情绪。近年来，研究认为负性情绪与睡眠障碍的关系呈现双向性，失眠是焦虑、抑郁最常见的躯体症状，是诱导焦虑、抑郁发生或复发的危险因素[13]。围绝经期妇女，无论存在非器质性失眠、肝郁与否，其抑郁情绪越严重，焦虑情绪严重程度亦增加[14]。抑郁与焦虑共病使围绝经期睡眠障碍的症状复杂化，同时也给治疗上带来一定的难度。SDS、SAS积分可作为肝郁证围绝经期失眠的客观参考指标。本研究发现，经舒肝解郁胶囊治疗后睡眠总时间、REM睡眠时间、睡眠效率较高，睡眠潜伏期、醒觉时间较低，SAS积分、SDS积分较低，说明舒肝解郁胶囊能够有效的改善焦虑、抑郁等负性情绪，提高睡眠质量。

睡眠状态是机体正常的生理状态，大脑会产生多种调节物质，一旦出现睡眠障碍时，此类物质发生异常改变，来调节和影响睡眠过程。其中研究较多的细胞因子有IL-6、TNF-α、IL-1β等，可通过不同途径影响睡眠过程。细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-1β可能参与女性肝郁性围绝经期失眠的起病过程[15]。通过测定血清TNF-α、IL-6、IL-1β表达水平异常的变化，可以正确的评估睡眠障碍的治疗效果以及预后[16]。另外与健康人比较，伴有睡眠障碍的围绝经期女性血清NPY水平降低，且降低程度与睡眠质量显著正相关[17]。围绝经期失眠肝郁证女性血清5-HT水平与抑郁显著负相关，这说明围绝经期失眠女性，无论是否肝郁，其5-HT水平能反映抑郁、焦虑的严重程度[18]。本研究发现，经舒肝解郁胶囊治疗后血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平较低，血清NPY、5-HT水平较高，且临床有效率显著升高，说明了舒肝解郁胶囊对肝郁型围绝经期失眠女性疗效确切，可能与改善细胞因子，提高NPY、5-HT水平关系密切。

综上所述，舒肝解郁胶囊对肝郁型围绝经期失眠女性疗效确切，降低血清IL-6和提高NPY水平，改善负性情绪，安全性高，值得推广。然而本研究时间、样本数有限，在以后的研究中可以扩大样本量，进行更深层次的研究，以期提高舒肝解郁胶囊对肝郁型围绝经期失眠女性的治疗效果。

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