肌萎缩侧索硬化症患者执行功能损害的量表优化

靳娇婷，胡芳芳，秦 星，康 丽，贾 蕊，刘 潇， 商苏杭，刘晨昱，王 亮，张荣华，党静霞

(西安交通大学第一附属医院神经内科，陕西西安 710061)

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是进行性加重的神经系统变性病，通常同时累及上、下运动神经元，临床上表现为肢体无力、萎缩和延髓麻痹。ALS进展较快，中位生存期仅为3～5年，大多数患者死于呼吸衰竭[1]。既往研究认为，ALS仅选择性累及运动神经系统，但有越来越多的研究证据支持ALS是以运动神经系统为主、多系统受累的疾病[2]，其中以认知功能损害最为常见。RINGHOLZ等[3]对279例ALS患者进行认知功能筛查，发现其中51%存在认知功能损害。PHUKAN等[4]统计了160例ALS患者的神经心理学资料，发现47.9%的患者存在不同程度的认知功能损害。已有研究证实，部分ALS与额颞叶变性(frontotemporal lobe degeneration, FTLD)具有共同的遗传学及病理学基础，临床上ALS与FTLD互相叠加己成为共识[5]。ALS的认知功能障碍比较隐匿，损害程度也不同，从轻度的认知功能障碍到额颞叶痴呆，常用的认知功能测查量表很难发现。而筛查ALS认知功能障碍具有很重要的临床意义，ALS合并认知障碍是预后不良的危险因素[6]。

多项研究已经发现，执行功能障碍是ALS患者认知功能障碍最常见的表现形式，PHUKAN等[4]对132例ALS患者进行认知功能评估，发现患者中28.5%存在执行功能的损害。STRONG等[7]于2009年提出了ALS认知障碍的分类与诊断轴线，其中强调了ALS患者的认知功能障碍以执行功能损害为主，但确定执行功能障碍的判断至少应有2项对执行功能障碍敏感的量表异常。因此，寻找有针对性的筛查执行功能的量表，可以早期发现ALS的认知功能损害。然而，目前筛查执行功能的量表很多，很复杂，应选用哪个量表更敏感，相应量表选用的参考值并没有统一的共识。因此，有必要优化出能够较快识别ALS患者执行功能损害的量表，以便及早发现ALS患者是否存在认知功能的损害。本研究拟筛查可反映ALS患者执行功能损害的量表，并确定其参考值。

1 资料与方法

1.1研究对象2013年1月至2016年12月就诊于西安交通大学第一附属医院神经内科的ALS患者。入组标准：符合世界神经病学联盟1998年修订的E1 Escorial诊断标准中临床确诊、临床拟诊的ALS患者[8]。排除标准：①ALS患者累及延髓，语言经重复3次以后仍不能理解；②因手功能障碍无法配合完成任务的；③阿尔茨海默症、血管性痴呆、路易小体痴呆、帕金森病痴呆等；④既往有其他疾病影响认知功能评价；⑤严重的抑郁、焦虑；⑥母语非汉语普通话。健康对照为年龄与文化程度与患者相匹配的健康人，尽量选择其配偶、兄弟姐妹。排除标准同上。本研究调查内容经过医院伦理委员会审核通过，所有接受此项研究的患者和健康人均签署了知情同意书。

1.2执行功能评价选用的量表包括蒙特利尔认知评估(MOCA)、快速词汇测验(rapid verbal retrieval, RVR)、韦氏成人智力测验(Wechsler Adult Intelligence Scale, WAIS)数字广度测验和额叶功能评定表(frontal assessment battery, FAB)。执行功能评价包括语义流畅性、语音流畅性、WAIS数字广度测验、FAB、MOCA执行功能亚项。语义流畅性检查采用快速词汇测验(RVR)，要求受试者在1 min内尽可能多地说出动物、水果、蔬菜名称，记录符合要求的名称数量[9]。语音流畅性要求受试者在1 min内尽可能多地说出以“发”“大”字开头的词语，记录符合要求的词语数量[9]。WAIS数字广度测验包括顺背和倒背两部分，顺背最少从3位开始，最多到12位结束，倒背最少从2位开始，最多到10位结束[10]。FAB量表中包括概念化、语音流畅性、程序性控制、干扰敏感性、抑制性控制和自主性抓握6个项目[11]。

1.3执行功能障碍诊断标准各量表正常参考值的确定参考STRONG等[7]的诊断标准“低于同文化、同年龄健康对照第5百分位作为该测验异常的标准”，即采用各量表的界值定为某一项测验分数低于同文化、同年龄健康对照1.64标准差以下。语义流畅性、语音流畅性、WAIS数字广度测验、FAB和MOCA中执行功能亚项中2项测查异常，则认为执行功能障碍。

1.4统计学分析所有数据采用SPSS 19.0进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以率表示。计量资料两组间比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用卡方检验。对于不满足参数检验条件的数据，采用秩和检验进行计量资料的比较。采用ROC曲线分析各执行功能量表的诊断效能。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1不同文化程度ALS患者量表均数曲线拟合共收集ALS患者142例，其中受教育年限0～3年11例(7.75%)，3～6年28例(19.72%)，6～9年50例(35.21%)，9～12年32例(22.54%)，>12年21例(14.79%)。根据文化程度对142例ALS患者的MOCA、RVR、WAIS、FAB量表均数进行曲线拟合后，发现所有量表均数的曲线转折点均在6～9年区间(图1)，即初中及以上文化程度ALS患者的量表均数随文化程度的增加无明显增加。因此，本研究采用纳入初中及以上文化程度的ALS患者及正常对照者，病例组中文化程度初中为31例(36.05%)，高中为34例(39.53%)，大学为21例(24.42%)，而对照组中初中为13例(25.49%)，高中为17例(33.33%)，大学为21例(41.18%)。

图1不同文化程度的患者量表均数分布

Fig.1 The mean distribution of cognitive scales of patients with different educational levels

2.2一般资料和认知量表在病例组和对照组的分布性别、年龄、文化程度在病例组和对照组间差异无统计学意义(P>0.05，表1)。ALS组MOCA、RVR、WAIS数字广度测验、FAB评分明显低于对照组(P<0.05)，其中MOCA执行功能、RVR中动物、蔬菜、水果评分、WAIS数字广度测验中顺向和逆向评分、FAB中概念化能力、“大”组词、程序性控制、对干扰敏感性、抑制性控制评分明显低于对照组(P<0.05)，而“发”组词和FAB量表中自主性抓握在两组间差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.3各量表对于ALS执行功能障碍的诊断效能各量表对ALS患者执行功能障碍诊断参考界值及敏感性和特异性如表2所示。根据诊断标准，WAIS数字广度、RVR(动物)、RVR(水果)、RVR(蔬菜)、FAB、“大”组词和MOCA执行亚项7项量表中2项执行功能测查异常则认为执行功能障碍，在86例初中及以上的文化程度ALS患者中有23例(26.74%)存在执行功能障碍。依据约登指数最大值选取各个执行功能量表的最佳临界值。根据曲线下面积，对于ALS执行功能障碍测查，其诊断效能从高到低依次为WAIS数字广度、RVR(动物)、FAB、“大”组词、RVR(水果)、RVR(蔬菜)和MOCA执行功能(图2)。

表1一般资料和认知量表在病例组和对照组间的分布

项目病例组(n=86)对照组(n=51)统计量P年龄(岁)54.2±10.251.3±9.8―1.63 0.10 男/女(n/n)51/3523/28 2.60 0.11 文化程度初中/高中/大学(n/n/n)31/34/2113/17/21 4.37 0.12 MOCA24.7±4.727.8±2.0 5.35<0.01* 执行功能3.7±1.44.5±0.93.73<0.01*RVR38.7±11.046.8±10.64.22<0.01* 动物15.8±5.518.4±4.72.790.01* 蔬菜13.2±4.116.4±4.44.22<0.01* 水果9.6±3.212.0±3.34.10<0.01*WAIS11.8±2.313.7±2.44.65<0.01* 顺向7.8±1.38.7±1.34.05<0.01* 逆向4.0±1.45.0±1.53.88<0.01*FAB15.0±2.616.1±1.03.79<0.01* 概念化2.7±0.82.9±0.32.690.01* “大”组词4.6±2.85.7±2.82.150.03* “发”组词4.8±2.25.3±2.61.320.19程序性控制2.8±0.63.0±0.02.860.01*对干扰的敏感性2.8±0.52.9±0.41.730.09 抑制性控制2.5±0.82.8±0.52.390.02* 自主性抓握3.0±03.0±0

*P<0.05。

表2执行功能量表的参考值和诊断效能

Tab.2 The reference value and diagnostic effectiveness of executive function scales

量表参考值曲线下面积敏感度特异度FAB150.860.760.79RVR(动物)110.870.940.58RVR(蔬菜)100.830.900.58RVR(水果)70.840.870.54WAIS数字广度100.920.860.79“大”组词20.850.880.67MOCA执行30.770.770.71

图2执行功能量表诊断效能

Fig.2 The diagnostic effectiveness of executive function scales

3 讨 论

国外研究数据显示，ALS患者合并认知功能损害发病率可达50%左右，其中执行功能障碍是其最主要最具特征性的认知功能损害类型[3-4]。根据STRONG[7]的ALS伴认知损害的诊断标准，要求至少2项对执行功能敏感的测验异常，因此，本研究选择认知功能量表重点突出了对执行功能的评价。

本研究发现，ALS患者中26.74%存在执行功能障碍，PHUKAN[4]的研究结果28.5% ALS患者存在执行功能障碍，两者结果基本一致。ABRAHAMS等[12]对ALS患者进行PET扫描，显示ALS患者颞叶和额叶血流量显著减少，存在认知损害的患者的血流量减少较认知功能正常的患者更为明显。fMRI显示存在认知功能障碍ALS患者额叶皮质激活过程受损，包括背外侧前额叶皮层、外侧运动前区皮层、内侧前额叶及运动前区皮层、岛叶皮层及前部丘脑核团，提示ALS患者认知功能受损可能与上述脑区激活受损有关，其中执行功能与前额叶皮质最为相关，PET研究从影像学上证实ALS患者执行功能障碍有其结构基础。

本研究显示，语义流畅性、WAIS数字广度和FAB对ALS患者具有较高的敏感度，由于完成上述量表需要多重额叶纹状体环路参与，任何一处功能障碍均有可能增加完成的难度。词语流畅性分为语义流畅性和语音流畅性，该测查反映优势半球额叶与颞叶的功能。完整的语义储存、再认、计划和启动执行功能，需要优势半球额叶和颞叶共同参与。语义流畅性和语音流畅性测试反应的脑功能区域并不完全相同。语义流畅性主要反映额颞叶脑区功能，而语音流畅性则主要反映额叶脑区功能。国外多项研究已证实语音流畅性是ALS认知功能障碍的敏感性测验[4]，而上述结论却并未在中国ALS认知功能研究中得到充分印证。协和医院崔博[13]的研究中以“发”开头组词，组词数量在病例组和对照组之间差异并无明显统计学意义。本研究中以“发”开头组词，得到的结论与崔博一致。国内外研究中有关语音流畅性是否是ALS认知功能障碍的敏感性测验的结论尚不一致，这主要是由语言特点导致的。国外的测查为拼音文字，说出以字母开头的单词，而中文则需要以字来进行组词。本研究进行语音流畅性测试时要求用“发”“大”同时组词，研究发现“发”组词在两组间无明显差异，但是“大”组词则在两组间差异有明显的统计学意义，且“大”组词对于诊断ALS存在执行功能损害亦有较高的诊断效能(曲线下面积0.85)，其可能是由于本研究对于“大”字组词要求更高，在测试时测查人员会告诉受试者，以“大”作为形容词均不符合要求，比如“大苹果”“大桌子”“大螃蟹”之类均不符合要求，而“大家”“大象”“大学”“大方”“大有作为”之类的则作为有效组词，本研究中“大”字组词较“发”字更有难度，鉴于上述研究结果，建议国内研究进行语音流畅性测试时选用“大”组词，而不要选用“发”组词。

本研究尚有一定的局限性，根据文化程度对ALS患者认知量表均数进行曲线拟合后发现，对于初中以下文化程度的人群拟合曲线斜率较大，即认知量表随着文化程度的增加有较大波动，且低文化程度的正常对照较难收集，因此，本研究只纳入初中及以上文化程度的ALS患者和对照。在后续研究中，将继续收集初中以下文化程度的对照，按不同文化程度分别制定诊断界值。

ALS患者中绝大多数以肢体起病，仅有13%左右以延髓起病[14]。WAIS数字广度和RVR(动物)要求患者能说出来，因此，对于大部分肢体起病的ALS患者均可使用上述2个量表筛查执行功能，即使患者累及延髓，只要语言重复后可理解基本都可配合完成上述2项测查，只有对于特别少数的延髓起病的ALS患者语言重复后仍不能理解的可选用FAB量表进行测查。

FAB量表虽然对患者的手部功能有要求，但是都是一些相对简单的动作，比如敲桌子、做“石头剪刀布”，患者即使有手部功能障碍，只要还残存一部分运动功能，基本都能配合完成测查。与FAB相比，MOCA执行功能中连线、绘立方体、画钟表这些动作都是较为精细的运动，对于手部功能要求相对较高，且MOCA执行功能对于执行功能障碍的诊断效能显著低于FAB，因此，不建议选用MOCA执行功能测查ALS执行功能障碍。总之，筛查ALS患者执行功能障碍时，WAIS数字广度、RVR(动物)、FAB有较高诊断效能，且对于患者手部功能和言语能力要求较低，患者配合度较高。据此，推荐使用上述3种量表筛查ALS患者执行功能障碍。