代谢正常肥胖人群血清sfrp5和Wnt5a变化及意义

徐雁秋, 王佑民

代谢正常肥胖(metabolically healthy obese，MHO)是指个体虽然具有过多的身体脂肪，但显示出一个有利的代谢分布，其特征是高水平的胰岛素敏感性、无高血压及有利的脂质、肝酶和免疫概况[1]。研究[2]提示MHO可能存在微炎症状态，但尚未达到肥胖伴代谢综合征(metabolic syndrome,MS)者的水平，可能是处于正常及肥胖伴代谢综合征的中间状态，其中脂肪组织合成促炎细胞因子和抗炎细胞因子失衡是导致微炎症状态的关键因素[3]。血循环中的分泌型卷曲相关蛋白5(secreted frizzled-related protein 5，sfrp5)及无翅型MMTV整合位点家族成员5a(wingless MMTV integration family members 5a，Wnt5a)是一对抗炎与促炎细胞因子，被认为是肥胖及相关代谢紊乱的重要标志，两者之间的平衡与肥胖及代谢性疾病关系密切。近年来，对sfrp5及Wnt5a的研究主要集中在细胞凋亡及肿瘤领域，在肥胖人群中研究相对较少，尤其是针对代谢正常肥胖人群。该研究旨在分析MHO人群中血清sfrp5及Wnt5a的变化及临床意义，并初步探讨肥胖和代谢紊乱状态与sfrp5及Wnt5a的相关性。

1 材料与方法

1.1病例资料研究对象的临床资料和血液样本来源于合肥市某社区流行病学调查。根据纳入标准选取150例纳入研究，年龄20～59(32.73±8.57)岁，男77例，女73例。其中正常组50例，MHO组50例，肥胖伴MS组50例(其中包括超重患者18例)，各组男女比例约为1 ∶1。

1.2入组标准

1.2.1BMI诊断标准[4]采用2002年中国肥胖问题工作组推荐的超重和肥胖的标准。

1.2.2MHO诊断标准[5-6]。

1.2.3MS诊断标准[7]采用2007年《中国成人血脂异常防治指南》诊断标准。

1.2.4肥胖伴MS诊断标准 BMI≥24 kg/m2且合并MS。

1.2.5正常组诊断标准 体质量正常且代谢指标正常者，需满足以下条件：① 18.5≤BMI<24.0 kg/m2；② 腰围：男≤90 cm，女≤85 cm；③ 既往无高血压病史，未服用任何降压药物，血压<17.29/11.31 kPa；④ 既往无糖尿病病史，未服用任何降糖药物，空腹血糖(FBG)<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose,2hPBG)<7.8 mmol/L；⑤ 既往无高脂血症病史，未服用任何降脂药物，血三酰甘油(triglyceride，TG)<1.70 mmol/L；⑥ 血高密度脂蛋白-胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)≥1.04 mmol/L。

1.3排除标准排除合并有严重感染性疾病，或有严重肝肾功能不全、心脏疾病、呼吸道感染及恶性肿瘤者。

1.4方法

1.4.1一般资料 身高、体质量、腰围、血压分别由本院固定的2名医务人员测量，BMI=体质量/身高2(kg/m2),并对体检者进行问卷调查，收集体检者的基本资料，包括年龄、性别、有无高血压病史、糖尿病病史及血脂异常史等。

1.4.2临床指标的测定 体检人群需禁食8 h以上于清晨抽取肘静脉血，离心分离血清后置于-80 ℃冰箱中保存；血清sfrp5及Wnt5a浓度检测采用酶联免疫吸附法，试剂盒购自上海源叶生物科技有限公司，采用德国MODE-550酶标仪，测定严格按照试剂盒说明书的步骤要求进行。统一采用全自动生化分析仪检测FBG、TG、TC、低密度脂蛋白-胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、HDL-C、糖基化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，进食由医务人员统一提供的等大的白馒头2 h后再次抽血测定2hPBG。

2 结果

2.1一般资料及临床指标的比较三组间在年龄、性别、LDL-C比较无明显差异；与正常组比较，MHO组BMI、腰围明显升高(P<0.01)，收缩压、舒张压、FBG、2hPBG、TG、TC、HDL-C、HbA1c无明显差异；与正常组比较，肥胖伴MS组BMI、腰围、收缩压、舒张压、FBG、TG、TC均明显升高(P<0.01)，HDL-C明显降低(P<0.01),2hPBG、HbA1c升高(P<0.05)；与MHO组比较，肥胖伴MS组收缩压、舒张压、FBG、TG、TC均明显升高(P<0.01)，HDL-C明显降低(P<0.01)。2hPBG、HbA1c升高(P<0.05)，BMI、腰围无明显差异。见表1。

2.2各组血清sfrp5、Wnt5a、Wnt5a/sfrp5水平的比较与正常组比较，MHO组血清sfrp5水平明显降低(P<0.01)，血清Wnt5a水平、Wnt5a/sfrp5比值升高(均P<0.05)，肥胖伴MS组血清sfrp5水平明显降低(P<0.01)，血清Wnt5a水平、Wnt5a/sfrp5比值明显升高(均P<0.01)。与MHO组比较，肥胖伴MS组血清sfrp5水平明显降低(P<0.01)，Wnt5a/sfrp5比值明显升高(P<0.01)，血清Wnt5a水平在两者间的差异无统计学意义。见表2。

表1 各组间一般资料及临床生化指标的比较

与正常组比较：*P<0.05，**P<0.01；与MHO组比较：#P<0.05，##P<0.01

表2 各组血清sfrp5、Wnt5a浓度的比较

与正常组比较：*P<0.05，**P<0.01；与MHO组比较：#P<0.05，##P<0.01

表3 血清sfrp5与各因素的多元线性回归分析

表4 血清Wnt5a与各因素的多元线性回归分析

2.3Pearson相关分析血清sfrp5与HDL-C呈正相关性(r=0.283，P<0.01)，与BMI、腰围、收缩压、舒张压、FBG、2hPBG、TG、TC呈负相关性(r=-0.454、-0.450、-0.355、-0.328、-0.199、-0.201、-0.353、-0.266，P<0.05)；血清Wnt5a与BMI、腰围呈正相关性(r=0.285、0.281，P<0.01)；Wnt5a/sfrp5与BMI、腰围、收缩压、舒张压、TG、TC呈正相关性(r=0.499、0.487、0.346、0.285、0.339、0.302，P<0.01)，与HDL-C呈负相关性(r=-0.345，P<0.01)。

2.4多元线性回归分析采用多元线性逐步回归分析法，对可能有影响的因素BMI、腰围、收缩压、舒张压、FBG、2hPBG、TG、TC、HDL-C、HbA1c与血清sfrp5、Wnt5a、Wnt5a/sfrp5进行分析，其中血清sfrp5的主要影响因素是BMI、2hPBG、TG，血清Wnt5a的主要影响因素是BMI，而BMI、TC、HDL-C、HbA1c是Wnt5a/sfrp5的主要影响因素。见表3、4、5。

3 讨论

肥胖与代谢紊乱关系密切，可以导致2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、冠心病等多种心血管疾病的发病率增加。MHO是肥胖的一种独特亚型，Sims[8]在1982年对肥胖的分型中首次提出正常肥胖这一概念，MHO亚群以肥胖和高胰岛素敏感性为特征。越来越多的研究[9]表明，MHO与“高危”肥胖比较存在体脂分布外周化、良性脂质和脂肪细胞因子谱，提示MHO可能通过脂肪因子影响脂肪细胞代谢、调节神经体液因素，并维持良好的抗炎细胞因子和促炎细胞因子的平衡，从而达到改善胰岛素抵抗，维持代谢稳态的作用。sfrp5是一种新发现的抗炎脂肪因子，属于分泌型卷曲相关蛋白家族中的一员，主要由白色脂肪组织分泌，由Sfrp基因编码，最主要的特征是含有一个卷曲样的半胱氨酸富集区域(cysteine-rich domain, CRD)，此结构域与Wnt的跨膜受体卷曲蛋白的CRD高度同源，可竞争性结合Wnt信号通路的胞外配体Wnt5a蛋白，从而抑制Wnt信号通路的活动[10]，进而抑制炎症反应。无翅型MMTV整合位点家族成员5a(Wnt5a)是一种巨噬细胞来源的炎症效应分子，通过自分泌或旁分泌发挥作用，并可刺激巨噬细胞释放其他炎症反应因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,INF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)，使脂肪细胞呈慢性微炎症状态，从而影响全身的代谢状态[11]。sfrp5和Wnt5a可以调节脂肪细胞和脂肪组织巨噬细胞中JNK-1的活性，进而调节炎症和代谢功能。近年来，对sfrp5及Wnt5a的研究越来越多，相对比较成熟的区域多集中在胚胎发育、细胞凋亡和肿瘤基因等方面，但在肥胖及相关代谢方面的研究尚少，尤其是针对代谢正常肥胖人群。

研究[12-13]表明，肥胖患者血清sfrp5水平低于非肥胖者，且伴有肥胖的糖脂代谢异常患者降低更为显著，这预示着sfrp5是肥胖患者代谢异常及胰岛素抵抗的一个相关因素，对于sfrp5与肥胖的关系，一些动物和细胞实验研究[14]表明，肥胖患者血清sfrp5降低的机制可能是与肥胖患者脂肪组织中sfrp5 mRNA和蛋白表达水平减少及高胰岛素血症抑制血清sfrp5分泌有关。本研究中MHO组血清sfrp5浓度低于正常组，但高于肥胖伴MS组，与上述研究结果一致，表明MHO人群血清sfrp5水平处于中间状态，其可能是机体质量要的保护性因子，即MHO组虽然血压、血糖、血脂尚在正常范围内，但可能处于正常体质量正常代谢与肥胖伴MS的中间状态，即肥胖早期状态，此时血清sfrp5水平已经降低，随着肥胖及糖脂代谢紊乱的发生、发展，血清sfrp5水平下降至某一临界点，进而出现代谢综合征。且相关分析显示血清sfrp5与BMI、腰围、收缩压、舒张压、FBG、2hPBG、TG、TC呈负相关性，多元线性回归分析显示血清sfrp5的主要影响因素是BMI、2hPBG、TG，进一步说明sfrp5与肥胖及糖脂代谢关系密切，其可能参与糖脂代谢的过程，并使胰岛素的作用增强，从而维持血糖血脂的正常，降低发生各种心血管疾病的风险，因而提示MHO组的代谢正常可能与血清sfrp5的保护作用有关。

研究[15]显示，肥胖个体，尤其是腹型肥胖者，血清Wnt5a水平升高，进一步研究[16]表明，血清Wnt5a水平升高的机制与肥胖患者的脂肪组织巨噬细胞的浸润显著增加有关，作为主要来源于巨噬细胞的炎症效应分子，Wnt5a通过自分泌或旁分泌的方式增加炎症因子如TNF-α、IL-6的分泌及增强胰岛素抵抗从而影响机体代谢。本研究中MHO组及肥胖伴MS组血清Wnt5a浓度与正常组相比呈高水平状态，且Pearson相关分析显示血清Wnt5a与BMI、腰围呈正相关性，多元线性回归分析显示BMI为血清Wnt5a的重要危险因素，与上述研究结果一致，提示Wnt5a与肥胖及胰岛素抵抗密切相关，所以对于MHO患者，进行积极的体质量管理尤为重要，可能有助于机体维持正常的代谢状态。

有研究[2-3]提示MHO可能存在微炎症状态，但尚未达到肥胖伴代谢综合征患者的水平，可以认为MHO是处于正常及肥胖伴代谢综合征的中间状态。其中脂肪组织合成促炎细胞因子和抗炎细胞因子失衡是导致微炎症状态的关键因素，与肥胖及相关代谢性疾病的发生有密切关系。另有研究[17]表明，葡萄糖通过sfrp5/Wnt信号通路调节胰腺β细胞的增殖，为了进一步了解这一对抗炎及促炎因子是否与MHO人群的代谢状态有关，予以分析其比值，即两者的释放比例。本研究中Wnt5a/sfrp5与BMI、腰围、收缩压、舒张压、TG、TC呈正相关性，与HDL-C呈负相关性，且相关分析提示Wnt5a/sfrp5的主要影响因素是BMI、TC、HDL-C、HbA1c，表明肥胖及糖脂代谢紊乱对Wnt5a/sfrp5有累加效应，随着肥胖和糖脂代谢异常的发生、发展，脂肪组织sfrp5的表达水平下降，进一步提示血清sfrp5、Wnt5a可能参与了糖脂代谢的过程，尤其是血清sfrp5，且两者的释放比例反映了脂肪组织炎症反应程度及胰岛素的敏感性，与Ouchi et al[14]、Lu et al[18]的研究结果一致，但其影响糖脂代谢的具体机制及与MHO的关系有待进一步的研究。

综上所述，MHO是肥胖者由正常向肥胖伴MS转变的中间状态，即处于胰岛素敏感性高的低度炎性状态，并与促炎细胞因子和抗炎细胞因子的平衡有关。MHO人群中血清sfrp5、Wnt5a/sfrp5比值均介于正常人群和肥胖伴MS人群之间，且相关分析及回归分析显示血清sfrp5、Wnt5a与肥胖、血糖、血脂代谢、胰岛素抵抗等指标密切相关，提示其可能参与肥胖及糖脂代谢紊乱的发病进程，因此可进一步推断MHO人群代谢正常可能与血清sfrp5、Wnt5a水平变化的调节有关，尤其是血清sfrp5的保护作用有关，两者有可能成为肥胖与糖脂代谢异常的血清标志物。因此进一步研究血清sfrp5、Wnt5a与肥胖及相关代谢性疾病间的因果关系，从而对MHO这一中间状态人群进行合理的干预，有助于控制肥胖相关代谢性疾病的发展，为MHO人群不再向代谢异常进展提供新的预防靶点。