早期预防性应用枸橼酸咖啡因对极低出生体重儿近期并发症及肺功能的影响

杨林　杨淑铄　邢景月

【摘要】 目的：探討早期预防性应用枸橼酸咖啡因对极低出生体重儿近期并发症及肺功能的影响，并评估其安全性。方法：选取2016年8月-2017年5月郑州大学第三附属医院收治的早产儿125例。按照治疗方法不同将其分为咖啡因组62例和对照组63例。咖啡因组于生后72 h内即开始静脉应用枸橼酸咖啡因，对照组给予灭菌注射用水，有呼吸暂停时给予氨茶碱。比较两组辅助通气时长、住院时间、恢复出生体重时长及近期并发症发生率，比较患儿纠正胎龄40周时潮气呼吸肺功能（呼吸频率、TV、TPTEE/TE、VPTEE/TE、TEF25、TEF50、TEF75）。结果：咖啡因组早产儿呼吸暂停（apnea of premature，AOP）发生率、辅助通气时长均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；咖啡因组TV、VPTEE/TE、TPTEE/TE、TEF25、TEF75均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；两组喂养不耐受、颅内出血、坏死性小肠结肠炎（NEC）、早产儿视网膜病变（ROP）、支气管肺发育不良（BPD）的发生率、恢复出生体重时长、住院时长比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：早期预防性应用枸橼酸咖啡因可降低极低出生体重儿的AOP发生率，缩短辅助通气时长，改善潮气呼吸肺功能，且无明显不良反应发生。

【关键词】 枸橼酸咖啡因； 早产儿； 呼吸暂停； 潮气呼吸肺功能

Effects of Early Prophylactic Application of Caffeine Citrate on Short-term Complications and Pulmonary Function of Very Low Birth Weight Infant/YANG Lin，YANG Shushuo，XING Jingyue，et al.

//Medical Innovation of China，2018，15（14）：059-063

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of early prophylactic application of caffeine citrate on short-term complications and pulmonary function of very low birth weight infant，and to evaluate its safety.Method：A total of 125 premature infants admitted to the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University from August 2016 to May 2017 were selected.According to different treatment methods，they were divided into 62 cases of caffeine group and 63 cases of control group.Caffeine group was given caffeine citrate intravenously within 72 h after birth，and control group was given Sterile Water for Injection，and aminophylline was given when apnea was given.The duration of assisted ventilation，length of hospitalization，recovery of birth weight，incidence of short-term complications and the children corrected the tidal breathing lung function at 40 weeks of correction of gestational age（respiratory rate，TV，TPTEE/TE，VPTEE/TE，TEF25，TEF50，TEF75） between two groups were compared.Result：The incidence of apnea of premature（AOP） and duration of assisted ventilation in caffeine group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of TV，VPTEE/TE，TPTEE/TE，TEF25 and TEF75 in caffeine group were all higher than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of feeding intolerance，intracranial hemorrhage，necrotizing enterocolitis（NEC），retinopathy of prematurity（ROP），bronchopulmonary dysplasia（BPD），and length of hospitalization，recovery of birth weight in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Early prophylactic application of caffeine citrate can reduce the incidence of AOP in very low birth weight infants，shorten the duration of assisted ventilation，improve the respiratory function，and has no obvious adverse reaction.

【Key words】 Caffeine Citrate； Preterm infants； Apnea； Tidal breathing lung function

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.14.014

随着二孩政策的实行，高龄产妇、经产妇、多胎妊娠等因素增加，早产儿的出生率也随之增加[1]。早产儿，尤其是对于小于32周的早产儿呼吸暂停（apnea of premature，AOP）发生率高达50%[2]，AOP所引起的低氧血症严重影响着早产儿近期及远期预后。目前临床上用来治疗AOP的药物主要为甲基黄嘌呤类，而其中枸橼酸咖啡因凭借其较好的安全性、可耐受性，及较长的半衰期受到新生儿医师的青睐。但关于其最佳应用时机目前仍无定论，有研究认为早期（生后0～3 d）预防性应用较晚期（生后4～10 d）更能改善早产儿预后[3-4]。本研究旨在探讨早期预防性应用枸橼酸咖啡因对极低出生体重儿的近期并发症及呼吸功能的影响，并评价其应用于极低出生体重儿的安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月-2017年5月郑州大学第三附属医院新生儿监护病房（NICU）收治的早产儿125例为研究对象。纳入标准：本院产科出生，生后24 h入住NICU病房；胎龄28～32周，出生体质量1 000～1 500 g；研究前取得监护人同意并签订知情同意书。排除标准：围生期有重度窒息史、母亲有吸烟史、一级亲属中有哮喘史、遗传代谢病、严重颅内出血（分组前）、复杂型先天性心脏病的患儿。符合纳入与排除标准的极低出生体重儿生后3 d内，按照治療方法不同将其分为咖啡因组62例和对照组63例。本研究征得医院伦理委员会同意，整个研究过程遵循中华伦理委员会制定的伦理学标准。

1.2 方法 治疗组患儿生后72 h内给予枸橼酸咖啡因注射液（商品名：倍优诺，生产厂家：意大利凯西制药公司，批准文号：进口药品注册证H20130109，规格：1 mL︰20 mg），负荷量20 mg/kg，维持量10 mg/kg，每日1次，直至纠正胎龄34周停用；对照组患儿应用等量的灭菌注射用水，有呼吸暂停发作时，给予氨茶碱（生产厂家：山西晋新双鹤药业责任有限公司，批准文号：国药准字H14022404，规格：2 mL︰0.25 g），负荷量5 mg/kg，维持量2.5 mg/kg，每12小时1次，呼吸暂停消失后7 d停用。其余治疗按照中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的《早产儿管理指南》进行管理[5]。

1.3 观察指标及判定标准 治疗48 h后，比较两组疗效，包括AOP和支气管肺发育不良（BPD）的发生率、辅助通气时长、住院时间；比较患儿纠正胎龄40周时潮气呼吸肺功能；比较两组患儿不良反应，包括喂养不耐受、颅内出血、坏死性小肠结肠炎（NEC）、早产儿视网膜病变（ROP）及恢复出生体重时长。其中BPD、NEC、颅内出血、ROP诊断标准参照《实用新生儿学》第四版[6]。潮气呼吸肺功能检测：采用德国JAEGER公司生产的Master Screen肺功能仪器进行检测，患儿在自然睡眠状态下，取仰卧位，用面罩紧扣患儿口鼻，通过流速传感器把流速信号积分成容量，电脑自动获得其测的值。患儿均测量3遍，每遍记录20次规律呼吸周期，计算机自动得出其平均值。测定的主要参数包括：呼吸频率、潮气量（TV）、达峰时间比（TPTEE/TE）、达峰容积比（VPTEE/TE）、25%潮气呼吸呼气峰流（TEF25）、50%潮气量时呼气流速（TEF50）、75%潮气量时呼气流速（TEF75）。参与检查人员为固定人员，且采用盲法，对研究对象的诊断及治疗不知情。

1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组患儿出生体质量、胎龄、性别、Apgar评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组临床疗效比较 咖啡因组AOP发生率、辅助通气时长均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；但两组BPD发生率、住院时长比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组纠正胎龄40周时潮气呼吸肺功能比较 咖啡因组TV、VPTEE/TE、TPTEE/TE、TEF25、TEF75均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；而两组呼吸频率、TEF50比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4 两组不良反应比较 两组喂养不耐受、颅内出血、NEC、ROP的发生率及恢复出生体重时长比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

随着围产医学技术水平和新生儿救治水平的提高，早产儿存活率逐渐上升，但早产相关并发症却没有得到有效的改善，尤其是近期并发症，如AOP、喂养不耐受、NEC、BPD等严重地威胁着早产儿的存活。枸橼酸咖啡因作为一种甲基黄嘌呤生物碱化合物，目前是NICU最常应用的药物之一，是一种呼吸中枢兴奋剂，能有效地预防和治疗AOP[4]。目前随着枸橼酸咖啡因的临床应用，还发现其能改善早产儿的近期及远期预后。本研究探讨了早期应用枸橼酸咖啡因对极低出生体重儿近期并发症及肺功能的影响。

3.1 早期应用枸橼酸咖啡因对AOP的影响 枸橼酸咖啡因为非选择性腺苷受体拮抗剂，主要阻断腺苷A1和A2A受体，主要作用包括刺激延髓呼吸中枢，增加二氧化碳敏感性，促进支气管扩张，提高膈肌功能，提高中枢吸气作用，而不改变呼气时间，从而增加分钟通气量，减少低氧血症[7]。一项针对AOP的名为CAP（Caffeine for apnea of prematuritytrial）的大型、多中心随机对照临床研究结果表明了枸橼酸咖啡因能够有效预防和治疗AOP[8]，这为其进入临床提供了可靠的依据。尤其是近10年枸橼酸咖啡因逐渐取代了其他甲基黄嘌呤类药物成为治疗AOP的首选药物。本研究结果显示，咖啡因组AOP发生率低于对照组（P<0.05），因此，早期应用枸橼酸咖啡因可减少AOP发生率。

3.2 早期应用枸橼酸咖啡因能缩短辅助通气时长 对于早产儿，特别是极低出生体重儿，由于呼吸中枢发育不完善，呼吸肌动力不足，出生后往往需要不同方式的辅助通气，常用的包括有创机械通气和经鼻气道持续正压通气（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）。有研究表明22%的极低出生体重儿可能经历撤机失败[9]。辅助通气的使用，尤其是有创机械通气的长期应用给早产儿带来了严重并发症，如呼吸机相关性肺炎、肺气压伤与容积伤、BPD等[10]，因此缩短辅助通气时间是新生儿医师对早产儿呼吸管理的目标之一。枸橼酸咖啡因作为呼吸中枢兴奋剂，能增强膈肌收缩功能，改善肺顺应性和气道阻力、增加每分通气量[11]，从而可以缩短辅助通气时长，幫助撤离呼吸机，减少呼吸机相关性肺损伤。本研究结果显示，咖啡因组辅助通气时长短于对照组（P<0.05），这和Patel等[12]研究一致。因此，对于需要辅助通气的极低出生体重儿，早期联合应用枸橼酸咖啡因有助于早日撤机。

3.3 早期应用枸橼酸咖啡因对极低出生体重儿肺功能的影响 由于新生儿肺功能具有潮气量小、呼吸频率快、气管狭窄等特点，且新生儿不易配合，使常规测定新生儿呼吸功能较为困难。潮气呼吸肺功能不需要患儿配合，检测时患儿处于睡眠状态下，平静呼吸即可，适合应用于评定新生儿肺功能，帮助了解新生儿肺部发育情况以及肺部疾病。其主要参数为呼吸频率、TV、TPTEE/TE、VPTEE/TE等。其中TV反映了肺的顺应性，TPTEE/TE、VPTEE/TE则反映了气道阻塞程度，是反应小气道阻塞的主要指标[13]。早产儿，尤其是极低出生体重儿由于早期肺发育不成熟，辅助通气的使用可能影响肺泡的发育，造成慢性肺损伤，引起BPD，BPD的改变可造成阻塞性通气障碍，引起TPTEE/TE、VPTEE/TE降低[14]。本研究结果显示，咖啡因组TV高于对照组（P<0.05），这可能与咖啡因能刺激呼吸中枢，提高呼吸机功能，改善肺的顺应性有关；同时咖啡因组VPTEE/TE、TPTEE/TE高于对照组（P<0.05），提示了咖啡因可能减少了气道的阻塞程度；此外，咖啡因组TEF25、TEF75高于对照组（P<0.05），反映了咖啡因可能改善了肺泡的弹性回缩能力，从而改善肺的顺应性。因此早期应用枸橼酸咖啡因可以改善极低出生体重儿肺功能，减轻阻塞性通气障碍。

3.4 早期应用枸橼酸咖啡因对极低出生体重儿近期并发症的影响 2015年加拿大一项研究表明，早期（生后48 h内）预防性应用枸橼酸咖啡因可降低动脉导管未闭手术干预率以及BPD发生率[15]。近期国内外的Meta分析研究也认为早期应用枸橼酸咖啡因可降低BPD发生率[16-17]。此外，在CAP研究中，随访发现咖啡因可降低严重ROP的发生率[18]。近期，动物研究表明咖啡因通过结合腺苷A2A受体，可以减少视网膜血管闭塞和病理性血管增生，从而减少氧诱导的视网膜病变[19]。本研究结果显示，两组BPD和ROP发生率、住院时长比较，差异均无统计学意义（P>0.05），可能与样本量较小有关，有待扩大样本量进一步研究。

3.5 早期应用枸橼酸咖啡因的安全性 枸橼酸咖啡因应用临床40余年，报道中未发现明确相关的严重不良反应[20]。既往有报道枸橼酸咖啡因可以增加代谢速率，增加能量消耗，从而影响早产儿体重增长[21]。也有研究显示咖啡因能降低肠系膜上动脉的血流速度[22]，能增加NEC的发生率[23]。因此临床使用过程中应警惕出现NEC。本研究结果显示，两组喂养不耐受、颅内出血、NEC的发生率及恢复出生体重时长比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。表明早期应用枸橼酸咖啡因未增加极低出生体重儿体重增长延迟、颅内出血、喂养不耐受、NEC等的风险。

综上所述，早期应用枸橼酸咖啡因能减少极低出生体重儿AOP发生率，缩短辅助通气时长，改善潮气呼吸肺功能，但其使用时间、剂量、疗程及潜在不良反应还有待进一步研究，远期预后还需进一步随访。

参考文献

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