神经麻痹性角膜炎的治疗进展

孙亚茹 赵海霞

[摘要] 神经麻痹性角膜炎，也称神经营养性角膜炎，为三叉神经遭受外伤、手术、炎症或肿瘤等破坏时，失去神经支配的角膜敏感性下降，出现角膜营养障碍，对外界有害因素的防御能力减弱，因而角膜上皮干燥，易受机械性损伤，严重者可能会导致角膜溃疡、融解和穿孔。神经麻痹性角膜炎的治疗目的是促进角膜愈合和防止角膜损伤的进展，治疗方法包括物理疗法、药物疗法、手术治疗等。近几年来，新的治疗策略，如局部应用神经生长因子疗法，着重于改善角膜的神经支配以及支持角膜的生长和愈合。

[关键词] 神经麻痹性角膜炎；物理治疗；药物治疗；睑缘缝合术；羊膜移植术；肉毒杆菌毒素A；神经生长因子

[中图分类号] R772 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（c）-0022-04

Advances in the treatment of neuroparalytic keratitis

SUN Yaru ZHAO Haixia

PRK Center， the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010050， China

[Abstract] Neuroparalytic keratitis is also called as neurotrophic keratitis. When trigeminal nerve suffers from trauma， surgery， inflammation or tumor destruction， the sensitivity of cornea losing eneurosis will be decreased and the dystrophia will be occurred， the defense capability for the external harmful factors will be weakened， thus， the corneal epithelium will turn dry and be susceptible to mechanical damage. What's worse， it will probably result in corneal ulcer， fusion and perforation. The therapeutic aim of neuroparalytic keratitis is to promote corneal healing and prevent the progress of corneal damage. The treating methods include physical therapy， drug therapy， operative treatment， and so on. In recent years， the novel therapeutic strategies， such as local application of nerve growth factor， pay attention to improve the eneurosis of cornea and support corneal growth and healing.

[Key words] Neuroparalytic keratitis； Physical therapy； Drug therapy； Palpebral suture； Amniotic membrane transplantation； Botulinum toxin A； Nerve growth factor

神经麻痹性角膜炎，也称神经营养性角膜炎，为三叉神经遭受外伤、手术、炎症或肿瘤等破坏时，失去神经支配的角膜敏感性下降以及营养障碍，对外界有害因素的防御能力减弱，因而角膜上皮干燥，易受机械性损伤。神经麻痹性角膜炎的病变通常发生在中央或旁中央下方的角膜，最初体征为荧光素染色见浅层点状角膜上皮着染，继而出现片状上皮缺损，甚至出现大片无上皮区域。反射性瞬目减少，如果继发感染则演变为化脓性角膜溃疡，极易穿孔[1]。目前治疗神经麻痹性角膜炎主要是以缓解症状、改善体征为主[2]，治疗方法主要包括物理治疗、药物治疗等，当物理治疗和药物治疗效果欠佳时，可考虑给予手术治疗。手术方式主要是睑缘缝合术、羊膜移植术或用肉毒杆菌毒素A造成暂时性上瞼下垂保护角膜。最新研究发现，局部应用神经生长因子也可对神经麻痹性角膜炎进行有效治疗。现对近年来神经麻痹性角膜炎的治疗进展做如下综述：

1 物理疗法

绷带式角膜接触镜在辅助治疗神经麻痹性角膜炎过程中起到重要作用。自从1970年Gasset等[3]报道绷带式角膜接触镜用于治疗角膜大泡性角膜病变后，持续配戴软性角膜接触镜，用于缓解角膜疾病引起的疼痛等不适症状，保护角膜和促进角膜伤口愈合的方法在欧美国家已被广泛应用[4]。绷带式角膜接触镜片主要成分是硅水凝胶，与其他镜片相比，佩戴舒适，不易溶解消失，透气性高，可连续佩戴。使用绷带式角膜接触镜可以有效缓解眼睑对角膜上皮的机械压力，减少瞬目牵拉作用，避免对眼表组织的直接摩擦而导致上皮脱落，从而有效促进上皮与基底膜紧密连接的修复。同时作为一种亲水性材料，滴眼液也容易吸附于镜片上，利用其物理特性作为给药途径，维持滴眼液的浓度，延长药效时间[5]，同时能防止角膜表面泪液蒸发，保持角膜更长时间保持湿润状态，以弥补这类患者泪液分泌严重不足，起到湿房的作用。

2 药物疗法

2.1 人工泪液治疗

根据Mackie分期法，可以把神经麻痹性角膜炎分为3期[6]。第1期表现为点状角膜炎、上皮增生、基质瘢痕化和角膜新生血管。第2期的特征是持续性的上皮缺损，呈椭圆形，通常发生在角膜中央区域，伴有周围不规则、水肿、不透明的上皮细胞自发脱落。在这个阶段，角膜上皮脱落的机制类似于角膜复发性糜烂，是由于减少了角膜表面的润滑作用以及异常的角膜上皮导致的。第3期是角膜间质受累，表现为间质性角膜溃疡和间质的水肿及浸润，由于角膜基质溶解可能会导致角膜变薄和/或角膜穿孔[7]。

在治疗神经麻痹性角膜炎1期时，停用所有的外用药物如抗精神病药和抗组胺药，因为这些药物会对眼表上皮产生不良的影响。眼表面可每2～4小时使用1次不含防腐剂的人工泪液，以及睡前使用润滑剂软膏。这个阶段的目标是改善角膜上皮的质量，防止上皮细胞破裂，保持角膜的透明度。

2.2 抗生素治疗

神经麻痹性角膜炎2期的治疗目标是避免角膜溃疡的发展以及促进上皮缺损的愈合。除了停用所有的外用药物和使用不含防腐剂的人工泪液滴眼液以外，与第1期一样，必須对患者进行严密、频繁的监测。无症状性疾病的存在可能导致角膜穿孔的迅速进展。在这种情况下，可以预防性使用抗生素滴眼液，并且在微生物检查阳性的情况下，必须通过有效的抗生素治疗来阻断并发角膜炎。

2.3 自体血清滴眼液治疗

最近的研究表明，新型的药物治疗如自体血清滴眼液可以修复造成神经麻痹性角膜炎的神经损伤[8]。自体血清中含有许多生长因子和泪液成分，包括表皮生长因子、维生素A、转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、肝细胞生长因子、纤维连接蛋白、血清抗蛋白酶（如α2-巨球蛋白）等。所有这些物质均可促进眼表上皮细胞的增殖、迁移和分化。正因为拥有这些特性，自体血清滴眼液可以用于治疗原发性干燥综合征、持续性角膜上皮缺损、角膜结膜炎、复发性角膜糜烂等[9-11]。除此之外，自体血清中还含有P物质、胰岛素生长因子-1等神经营养物质，有助于神经麻痹性角膜炎眼表完整性的恢复[12]。一项回顾性研究表明，自体血清（50%）滴眼液对25只眼的角膜愈合时间平均为22 d[13]。

2.4 局部类固醇治疗

由于肾上腺素能神经递质和前列腺素可使得环磷酸腺苷增加，以及减少角膜上皮细胞的有丝分裂，并且乙酰胆碱可使得环磷酸鸟苷增加及刺激角膜上皮细胞生长，所以，局部使用类固醇可以降低炎症介质的活性[14]。但是，局部使用类固醇同样也能抑制基质愈合，并增加基质溶解和角膜穿孔的风险[15]。随着神经麻痹性角膜炎的进展，炎症的存在使治疗进一步复杂化，因为炎性反应能够抑制角膜上皮生长，所以应慎重考虑局部类固醇的使用[16]。

3 手术治疗

对于已经不能用人工泪液以及角膜接触镜控制的大范围角膜上皮缺损、角膜溃疡的神经麻痹性角膜炎3期，在这一阶段，其治疗的主要目标是防止角膜变薄、穿孔。对于神经麻痹性角膜炎3期，药物治疗已经无法控制病情，必须使用手术治疗。手术方式主要是睑缘缝合术、羊膜移植术或用肉毒杆菌毒素A造成暂时性上睑下垂保护角膜，减少泪液蒸发，防止眼表干燥，防止角膜变薄、穿孔。

3.1 睑缘缝合术

全部或部分睑缘缝合术对于神经麻痹性角膜炎引起的持续性角膜上皮缺损来说，是最简单、最广泛应用的促进角膜愈合的方式[17]。睑缘缝合可分为暂时性和永久性两种[18]。永久性睑缘缝合术亦称粘连性睑缘缝合术，又可分为部分永久性睑缘缝合术和全永久性睑缘缝合术。行睑缘缝合术后，首先，由于眼睑的遮盖，大大缩小了眼表的暴露面积，减少了泪液的蒸发，稳定了眼表的微环境，促进了角膜上皮的修复；其次，缝合睑缘后可消除瞬目时睑结膜瘢痕对角膜上皮的机械磨损，使角膜上皮细胞有足够的时间分裂蔓延来覆盖缺损区域。明春平等[19]采用部分永久性睑缘缝合术治疗持续性角膜上皮缺损27例，术后随诊至角膜上皮愈合，眼表情况稳定一段时间后，剪开愈着的睑裂，一般为术后3～6个月，平均4.5个月。睑裂剪开后随访2个月，术后角膜上皮治愈率达96.3%。

3.2 羊膜移植术

羊膜移植术是治疗难治性神经麻痹性角膜炎的一种眼表重建手术技术[20]。羊膜移植术相对来说容易操作，并可促进角膜上皮愈合，有效减少新生血管的形成，降低眼表炎症。羊膜移植术常替代睑缘缝合术用来治疗持续性眼表上皮缺损经药物治疗无效的病例[21]。羊膜由上皮、基底膜和基质3层组成。每层具有特定的生物学特性，可以应用于不同的角膜疾病。上皮细胞可以在角膜缘干细胞培养过程中提供生长因子和细胞因子，用于维持未分化的上皮细胞表型。基质层中的纤维粘连蛋白可以促进上皮细胞向基底细胞的迁移和黏附，诱导上皮细胞分化，防止细胞凋亡。在神经麻痹性角膜炎治疗过程中，羊膜起到支持上皮黏附、生长和分化并延长上皮细胞寿命的作用[22]。张勐等[23]采用羊膜移植术治疗神经麻痹性角膜炎12例，10例术后羊膜贴附良好，于10～14 d羊膜逐渐溶解，上皮愈合良好；2例分别于术后4、5 d羊膜溶解脱落，但溃疡面迅速愈合。术后6～12个月随访，除2例因溃疡较深留有角膜云翳外，其余角膜均完全恢复透明。

3.3 肉毒杆菌毒素A

由于治疗神经麻痹性角膜炎行睑缘缝合术后可能会出现眼睑边缘留下永久性伤疤、瘢痕性睑内翻以及倒睫等问题[24]，除此之外，睑缘缝合后也不方便用药以及医生检查角膜愈合的情况[25]。而用肉毒杆菌毒素A造成暂时性上睑下垂这一术式却能解决上述问题。用肉毒杆菌毒素A造成暂时性上睑下垂后，也可减少泪液蒸发，促进角膜上皮修复；同时也可消除瞬目时睑结膜瘢痕对角膜上皮的机械磨损。有学者曾采用肉毒杆菌毒素A造成暂时性上睑下垂治疗重度角膜上皮缺损。研究表明，在16例注射了肉毒杆菌毒素A的患者中，有14例患者的角膜状况得到了缓解，其印迹细胞学检查显示患者角膜上皮得到改善，杯状细胞增多，炎症细胞减少。此外，该研究还发现稳定上睑下垂的有效剂量为每0.1毫升中含5个单位肉毒杆菌毒素A[26]。

4 局部应用神经生长因子疗法

最近的研究建议使用神经生长因子治疗神经麻痹性角膜炎[27]。有研究表明，神经生长因子在治疗和预防神经麻痹性角膜炎中有广阔的应用前景，将来会有越来越多的精力致力于对神经麻痹性角膜炎新的药物和手术治疗方法的研究中[28-29]。体内外研究表明，神经生长因子可诱导感觉神经元的恢复以及中枢神经系统和周围神经系统中P物质的产生。P物质可以刺激角膜上皮细胞的合成和生长，而且P物质和乙酰胆碱也可促进上皮细胞的增殖[30]。He等[31]证实了神经生长因子在治疗神经麻痹性角膜炎过程中保持角膜完整性和敏感性的作用。在一项非对照研究中，研究者局部应用神经生长因子治疗43例中、重度神经麻痹性角膜炎（2期和3期）患者。结果表明，神经生长因子可以修复角膜完整性及改善角膜敏感性[32-33]。

鼠神经生长因子与人类神经生长因子的同源性高达90%以上，对神经系统的正常细胞有营养作用，还具有促进神经损伤修复的作用，故鼠神经生长因子应用于神经损伤后修复是目前引人注目的方法和研究热点之一[34]。目前，鼠神经生长因子己被广泛用于周围神经损伤的治疗中，是治疗周围神经损伤的理想药物。李雪丽等[35]研究表明，在传统疗法基础上加用鼠神经生长因子肌注，其疗效（有效率为83.87%）明显优于单独使用传统疗法（有效率为62.50%），且缩短了病程，避免了患者因手術带来的痛苦。

总之，神经麻痹性角膜炎的治疗方法是根据其分期而决定的。过去，神经麻痹性角膜炎的治疗目的是阻止疾病的进展和避免角膜穿孔，但是没有一种药物可以改善角膜的感觉和视觉敏锐度。但是近几年的研究表明，局部使用神经生长因子是一种很有前景的方法，其可以改善角膜的感觉和视觉敏锐度，因此对于那些对传统疗法没有效果的患者来说是非常有益的。

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