舒肝解郁胶囊对脑卒中后抑郁的疗效及改善日常生活能力的meta分析

甄莉丽 彭光海 邹晓君 邹 凯

(南京医科大学附属无锡精神卫生中心普通神经科，江苏 无锡 214151)

脑卒中是由于脑部供血受阻而导致的脑功能障碍，可由血栓或栓塞造成的缺血，或因出血导致。与其他躯体疾病相比，卒中后发生抑郁更为常见，并对患者的日常生活能力、社会功能产生明显的影响〔1〕。中国抑郁障碍防治指南指出，脑卒中后抑郁(PSD)具有高发病、高复发、高致残、高自杀的特点〔2〕。我国PSD的发病率平均40%～50%，部分地区最高可达79%〔3〕。相关研究显示，抑郁好转越明显，生活质量提高越大，因此何种治疗手段能够提高PSD患者的生活质量得到越来越多的关注〔4〕。近期，有国内研究〔5,6〕对舒肝解郁胶囊、贯叶连翘治疗PSD进行了系统综述或Meta分析，但未能对日常生活能力进行研究。本研究收集了舒肝解郁胶囊治疗PSD的随机对照研究(RCTs)，对舒肝解郁胶囊改善PSD的疗效及日常生活能力进行了Meta分析。

1 资料与方法

1.1文献检索及数据的提取 为避免文献漏检，采用自由词结合主题词检索策略进行计算机检索，辅以手工检索。计算机检索Pubmed、EMbase、考克兰图书馆、中国知网(CNKI)、维普中文期刊数据库(VIP)、万方数据库等。检索年限为1995至2016年2月。手工检索部分杂志(1995年至2016年2月出版的《中国老年学杂志》、《中华老年医学杂志》、《中国神经精神疾病杂志》、《中国卒中杂志》、《中华精神科杂志》)，并翻阅检索所得文献，根据其参考文献进一步追踪、查阅。由2名研究者独立完成文献的检索及数据的提取并汇总，如存在分歧双方讨论解决或由第三位研究者协助解决。

1.2纳入标准

1.2.1研究类型 ①RCTs；②文献以中、英文发表。

1.2.2研究对象 ①以人为研究对象；②脑卒中经CT或MRI检查明确诊断和(或)经临床诊断为出血或缺血性脑卒中〔7〕；③抑郁障碍的诊断至少符合以下诊断标准之一，《国际疾病分类》(ICD)、《中国精神障碍分类与诊断标准》(CCMD)、《精神障碍分类与诊断标准》(DSM)。

1.2.3干预措施 研究组单独以舒肝解郁胶囊治疗，或联用其他抗抑郁药物治疗；对照组给予空白对照，或安慰剂对照，或其他抗抑郁药物对照；研究组与对照组除研究用药物外，均给予脑卒中的常规治疗。

1.2.4主要研究指标 ①Barthel指数(BI)量表：评估日常生活活动能力；②汉密尔顿抑郁(HAMD)量表：评估抑郁严重程度，目前有3种HAMD量表版本：HAMD-17、HAMD-21和HAMD-24。

1.3排除标准 ①研究文献不能提供有效数据；②研究文献以相同数据重复发表的，排除数据不完整的文献；③研究对象在脑卒中前已明确患有抑郁障碍者；④研究对象共病有其他重性精神障碍者；⑤研究对象在入组2 w内使用抗抑郁药物治疗者。

1.4方法

1.4.1风险偏倚评估 风险偏倚评估以“Cochrane风险偏倚评估工具”评估〔8〕，根据随机方法、分配隐蔽、盲法是否正确和充分，失访、脱落是否报告，是否选择性报告对纳入研究进行风险偏倚评估。

1.4.2统计分析 采用Revman5.3软件进行Meta分析，合并效应量BI采用均数差(MD)表示，因纳入Meta分析的各独立研究采用的HAMD量表版本不同，HAMD评分采用标准化均数差(SMD)，均采用95%CI表达，效应值比较以P<0.05为有统计学意义。各研究间的异质以Q检验分析性，当P≥0.10，I2≤50%时，各研究间无统计学异质性，以固定效应模型进行Meta分析；当P<0.10，I2>50%时，各研究间存在统计学异质性，则以随机效应模型进行Meta分析。

1.4.3发表偏倚分析 Meta分析结果差异存在统计学意义时，以失安全数(Nfs)观察评估发表偏倚情况，Nfs的计算公式如下：P=0.05，Nfs 0.05=(∑Z/1.64)2-k，k为纳入Meta分析的独立研究个数，Z为各独立研究的正态离均差。

2 结 果

2.1文献检索、筛查结果及基本特征 对1995年至2016年2月期间舒肝解郁胶囊治疗卒中后抑郁的RCTs进行检索，其中Pubmed检出7篇、EMbase检出10篇、Cochrane Library检出2篇、CNKI检出44篇、万方数据库检出34篇、VIP检出41篇，初检共获得文献138篇，经过剔重、阅读文献题目及阅读摘要排除101篇，进一步通读全文后排除不能提供有效数据、相同数据重复发表、未采用随机分组或方法的文献13篇，最终纳入RCT文献24篇〔9～32〕。Meta分析纳入研究组1 225例，对照组1 173例，共包括2 398例受试者。文献描述了入组标准及排除标准，并说明了基线相似性(6篇文献未具体报道受试者的年龄〔11,12,16,19,24,32〕)，所有文献均描述了干预措施的具体方法。见表1。

表1 舒肝解郁胶囊治疗卒中后抑郁的RCT文献基本特征

续表1 舒肝解郁胶囊治疗卒中后抑郁的RCT文献基本特征

HAMA：汉密尔顿焦虑量表；CGI：临床总体印象量表；TESS：副反应症状量表；CSS：中国脑卒中患者临床神经功能缺损评分量表；NIHSS：神经功能缺损评分量表；MESSS:改良爱丁堡-堪的那维亚评分量表；ADL：日常生活能力量表

2.2BI量表评分的Meta分析、偏移评估及文献质量评价

2.2.1Meta分析结果 有3篇〔10～12〕研究采用BI量表评估了舒肝解郁胶囊与对照组比较，异质性检验为差异无统计学意义(Q=4.06，P=0.13，I2=51%)，以随机效应模型进行Meta分析，结果显示治疗结束时舒肝解郁胶囊组的BI量表评分高于对照组〔MD:17.37(95%CI:15.53,19.20),Z=18.52,P<0.000 01〕；有4篇〔13～16〕研究采用BI量表评估了舒肝解郁胶囊联用其他抗抑郁药并与其他抗抑郁药比较，异质性检验为差异无统计学意义(Q=23.27，P<0.000 01，I2=87%)，以随机效应模型进行Meta分析，结果显示治疗结束时舒肝解郁胶囊组的BI量表评分高于对照组〔MD:12.50(95%CI:7.24,17.76),Z=4.66,P<0.000 01〕；本研究未能检索出符合入排标准的舒肝解郁胶囊与其他抗抑郁药比较的文献。

2.2.2风险偏倚评估 7篇纳入文献中，有2篇〔13，14〕文献报告了具体的随机方法，而其他5篇指未具体描述随机方法；纳入文献未描述是否进行分配隐藏及对患者实施盲法；有2篇〔10,12〕文献报告了采用对量表评估者施盲；所有纳入文献未报告病例脱落及不完整资料的数据处理情况；有2篇〔14,16〕纳入文献存在选择性报告情况；所有纳入文献均未发现存在其他偏移风险。

2.2.3发表偏倚评估 舒肝解郁胶囊与对照组比较，Nfs 0.05=873.80，即需新增阴性结果的相关研究874个，方能改变Meta分析合并效应量结果为差异无统计学意义；舒肝解郁胶囊联用其他抗抑郁药并与其他抗抑郁药比较，Nfs 0.05=319.75，即需新增阴性结果研究320个，方能改变Meta分析合并效应量结果为差异无统计学意义。

2.3舒肝解郁胶囊治疗卒中后抑郁的疗效、偏移评估及文献质量评价

2.3.1Meta分析结果 有4篇〔9～12〕研究报告了舒肝解郁胶囊与对照组HAMD评分比较，异质性检验有统计学意义(Q=123.17，P<0.000 01，I2=98%)，以随机效应模型进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义〔SMD:-4.55(95%CI:-7.07,-2.02),Z=3.53，P=0.000 4〕；有6篇〔17～22〕研究报告了舒肝解郁胶囊与其他抗抑郁药的HAMD评分比较，异质性检验差异有统计学意义(Q=40.72，P<0.000 01，I2=88%)，以随机效应模型进行Meta分析，结果显示差异无统计学意义〔SMD:-0.37(95%CI:-0.87,0.10),Z=1.53，P=0.13〕；有14篇〔13～16,23～32〕研究报告了舒肝解郁胶囊联用抗抑郁药与其他抗抑郁药的HAMD评分比较，异质性检验差异有统计学意义(Q=92.22，P<0.000 01，I2=86%)，以随机效应模型进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义〔SMD:-1.13(95%CI:-1.45,-0.82),Z=7.14，P<0.000 01〕。

2.3.2风险偏倚评估 纳入文献中，有10篇〔9,14，15,18,20,23,25,28,30,32〕文献报告了具体的随机方法，有3篇〔22,27,31〕采用的随机方法为“半随机”方法，而其他10篇指未具体描述随机方法；无文献对是否进行分配隐藏进行描述；只有1篇文献〔9〕报告了对患者实施盲法，有2篇〔10,12〕文献报告了采用对量表评估者施盲；无文献报告病例脱落及不完整资料的数据处理情况；有3篇〔14,16,28〕纳入文献存在选择性报告情况；所有纳入文献未发现存在其他偏移风险。

2.3.3发表偏倚评估 舒肝解郁胶囊与对照组比较，Nfs 0.05=2 613.38，即需新增阴性结果研究2 614个，方能改变Meta分析合并效应量结果为无统计学意义；舒肝解郁胶囊联用其他抗抑郁药并与其他抗抑郁药比较，Nfs 0.05=215.33，即需新增阴性结果研究216个，方能改变Meta分析合并效应量结果为差异无统计学意义。因舒肝解郁胶囊与其他抗抑郁药比较HAMD评分比较差异无统计学意义，故不予以计算Nfs。

3 讨 论

一项国内历时7年的随访研究发现，PSD患者的日常生活能力明显低于非抑郁患者，PSD患者由于肢体功能、认知功能受到损害，与人沟通交流出现障碍及在此基础上出现的社交活动减少、不和谐的人际关系、社会及家庭角色的退化等，从而促使抑郁的发生或抑郁程度的加重。而PSD患者由于抑郁情绪的影响，对自身不良身体状态的不认可，对自己肢体功能恢复无信心，也不能良好的与人进行沟通、交往，及对自己“拖累家人”的歉疚感均会严重影响患者的日常生活能力的恢复。反之，PSD患者经过有效的抗抑郁治疗，会增强患者恢复自身神经功能、日常生活能力的参与性和积极性，从而改善神经功能及日常生活能力〔33,34〕。本研究结果显示，舒肝解郁胶囊能够有效治疗PSD，改善日常生活能力，且不劣于其他抗抑郁药，当联用其他抗抑郁药时则使抑郁、日常活动能力获得更多改善。舒肝解郁胶囊是首个被国家药监局批准的用于治疗轻、中度抑郁症的纯中药复方制剂，主要成分为贯叶金丝桃、刺五加，目前被临床广泛地用于各种抑郁状态的治疗〔35〕。舒肝解郁胶囊主要通过间苯三酚化合物起效，其作用于瞬时受体电位阳离子(TRP)C6通道而提高了细胞内的Na+、Ca2+浓度，继而对细胞内钙依赖神经递质的释放起到调节作用，抑制了中枢神经递质5-羟色胺(HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、γ-氨基丁酸(GABA)和L-谷氨酸等的再摄取，从而起到抗抑郁作用〔36,37〕。

本研究检索了国内、外多种中英文数据库，但所检索出文献均为中文文献。总体研究质量不高，且可能会产生发表偏倚、地域偏倚及语言偏倚的可能。

本研究表明，舒肝解郁胶囊与其他抗抑郁药治疗PSD的疗效相当，与其他抗抑郁药联用则疗效更优。相对小样本的临床实验研究，Meta分析可以提高统计效能，提高结论可信度。然而，如果纳入本研究的独立研究质量不高，将会累积、放大独立研究的偏倚效应。以及本研究可能存在发表、地域及语言偏倚，也会影响本研究结论的可靠性及证据的强度。故在以后的科研工作中，仍需要进行的多中心、大样本、高质量的RCTs或高质量Meta分析。在临床工作中应用本研究结果以舒肝解郁胶囊治疗PSD时，仍需慎重。