低频重复经颅磁刺激联合唑吡坦对老年失眠患者的疗效及安全性

余正和 王 伟 王晟东 毛洪京 宋明芬 尹 岩

(浙江大学医学院，浙江 杭州 310013)

2002年全球失眠调查显示，在中国，大约有43.4%的人在过去1年里经历过不同程度的失眠〔1〕。随着年龄的增长，失眠的患病率有逐渐增加趋势，美国的调查中65～79岁人群失眠发生率为45%〔2〕，目前治疗原发性失眠症手段主要包括药物治疗和非药物治疗〔3〕，镇静催眠类药物有成瘾性、耐受性增加、跌倒风险及影响患者的日间功能等问题，导致大部分患者对此感到恐惧，非常排斥药物治疗。临床发现单纯使用催眠类药物也难以治愈失眠〔4〕。重复经颅磁刺激(rTMS) 是近年广泛应用于临床的一种物理疗法，作用于前额叶皮质能够影响大脑功能，而且无创、安全，目前正越来越多地被应用于抑郁症等多种精神类疾病的治疗〔5，6〕。本文探讨rTMS联合唑吡坦治疗老年失眠的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料 2014年1月至2015年12月浙江大学医学院精神卫生中心睡眠门诊老年失眠患者80例，随机分为研究组和对照组各40例。在研究过程中，研究组因刺激部位的疼痛脱落3例，对照组因不能忍受刺激的声音脱落2例。研究组37例，其中男14例，女23例；平均年龄(67.59±3.05)岁；平均体重指数(21.42±2.60)kg/m2；平均病程(9.34±4.49)个月；对照组38例，其中男15例，女23例；平均年龄(66.07±3.81)岁；平均体重指数(22.40±3.10)kg/m2；平均病程(9.42±4.58)个月。两组年龄、体重指数、病程、性别差异无统计学意义(t=0.045、0.061、0.088，χ2=0.041，均P>0.05)。研究方案经本院医学伦理学委员会批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2诊断标准 符合美国精神障碍诊断统计手册第四版(DSM)-Ⅳ原发性失眠诊断标准；排除标准：(1)各类精神疾病引起的继发性失眠，不宁腿综合征，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；(2)严重精神疾病患者；(3)正在服用抗抑郁药或安眠类药物的患者；(4)药物滥用者；(5)日常喝浓茶、吸烟量大、咖啡依赖者；(6)体内有金属物、心脏起搏器者；(7)有癫痫病史或家族中有癫痫病史患者，既往有脑外伤、脑肿瘤、脑炎、脑血管疾病、脑代谢疾病患者。均为右利手。

1.3研究方法 采用丹麦Tonica公司生产的rTMS治疗仪，研究组给予刺激强度90%运动阈值，频率为1 Hz，刺激时间为2 s，串间隙为1 s，每次治疗总量共计1 100次刺激，每周5次，治疗时间4 w，共20次；刺激部位为右侧前额叶背外侧〔7〕。对照组给予rTMS假性刺激(治疗部位、强度、频率、次数同研究组，但rTMS线圈与颅骨垂直)，这种方法在rTMS 治疗时头部皮肤有同样的“敲击样”感觉，但磁场不进入颅骨，因而不会对大脑皮质产生刺激。两组整个研究期间均服用唑吡坦(商品名：思诺思)，批号：4T073，赛诺菲(杭州)制药有限公司，前两天2.5 mg/d滴定，第3天开始加至5 mg/d，睡前30 min口服，连续服用28 d。

1.4观察指标与疗效评价 患者入组时采集基本资料包括性别、年龄、身高、体重、职业、受教育程度和婚姻状况等。研究中用多导睡眠图(PSG)监测〔7〕和匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)量表评分〔8〕来评估患者睡眠改善的情况，判定疗效。睡眠监测室需保持安静且室温保持在18～25℃。为避免首夜效应的影响，对患者进行连续两晚测试，第一晚让患者适应环境，第二晚的测试数据用于研究。如果测试结果显示患者具有原发性失眠外的睡眠障碍或不符合入组标准，则将其排除。PSG测量指标包括：①睡眠总时间(TST)，入睡至最后觉醒时间减去期间觉醒的时间；②入睡时间(SOL)，熄灯至睡眠脑电图中开始出现第1帧睡眠脑电波(S1)出现的时间；③醒觉时间(WASO)，睡眠开始至最后觉醒前的觉醒时间累计；④睡眠效率(SE)，TST与总记录时间之比。⑤睡眠结构：N1、N2、N3、快速动眼(REM)。匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评定受试者最近1个月的睡眠质量，由19个自评和5个他评条目构成，其中第19个自评条目和5个他评条目不参与计分。参与计分的18个自评条目累积各成分得分为PSQI总分，总分范围为0～21分，得分越高表示睡眠质量越差；被试完成该问卷需要5～10 min。安全性评估：在rTMS 治疗过程中记录患者发生的不良事件，治疗前后检测心率、血压和心电图。PSG监测和PSQI评分分别由同一人完成，且不参与临床治疗过程。

1.5统计学处理 采用SPSS19.0软件进行χ2检验，t检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后的PSQI、PSG和睡眠结构的比较 治疗后，两组PSQI得分均显著下降，且研究组PSQI分显著低于对照组；治疗后两组入睡时间、觉醒时间、TST和SE均有明显改善，研究组较对照组改善更明显；在睡眠结构方面研究组改善优于对照组(均P<0.05)；见表1，表2。

2.2两组安全性评价 所有患者在治疗过程中未出现严重的不良事件，无癫痫样发作。心率、血压检查治疗前后无明显变化。心电图未出现有临床意义的改变。研究组3例刺激部位疼痛未经治疗疼痛逐渐消失并能继续治疗。对照组未见明显的不良事件。

表1 两组治疗前后PSQI、PSG比较

与对照组比较：1)P<0.05；与治疗前比较：2)P<0.05，下表同

表2 两组治疗前后睡眠结构比较

3 讨 论

rTMS是一种安全、无创伤、无疼痛的新型认知神经科学技术〔9〕，它是通过线圈产生高磁通量磁场无衰减地穿过颅骨，使大脑皮层产生感应电流，通过改变大脑皮层神经细胞的动作电位而影响脑内代谢和神经组织的电活动，进而对刺激区域及相关区域产生影响〔10，11〕。一般来说，高频(>10 Hz)rTMS 对大脑皮层的兴奋性具有促进作用，而低频(≤1 Hz)rTMS 则对大脑皮层的兴奋性产生抑制。基于它能调节大脑皮层的兴奋性而被广泛地应用于精神病学和神经病学的临床诊断与治疗〔12～14〕。低频rTMS抑制大脑皮层的兴奋性可促进5-羟色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)的释放，而5-HT是引起睡眠的重要神经递质〔15〕，GABA又是重要的抑制性神经递质〔16〕，故低频rTMS能改善睡眠。

有关rTMS的安全性一直备受关注，最严重的不良事件是诱发抽搐发作。一般认为抽搐发作可能与刺激频率、刺激强度有关，发生率不到千分之一。研究认为刺激部位疼痛是一种紧张性头痛〔18〕。

综上，1 Hz rTMS联合唑吡坦治疗老年失眠是有效的、安全的，rTMS能增加患者的N3及REM期睡眠。本研究存在一定局限性，如样本量偏小、样本来源单一，可能造成研究结果偏倚，另外观察时间偏短等。这有待于以后大样本多中心对照研究进一步论证。