微波合成六氢双苯并二氮杂卓-1-酮的溶剂选择
2018-08-29
(江苏省徐州医药高等职业学校，江苏徐州，221116)
随着人们对生存环境的日益重视，越来越多的化学家将有机合成的研究重点放在对环境污染少的绿色合成上。绿色合成要求合成过程中采用无毒的试剂、溶剂或催化剂，反应过程中所排放的污染物最少。水是一种既廉价又无污染的绿色溶剂，在水相中进行的有机反应越来越受到人们的重视[1]。
杂环化合物作为有机产品应用于药物、杀虫剂、除草剂等，而引起广泛的关注，这些化合物中含有苯并二氮杂卓的杂环化合物具有广泛的药理活性与生物活性[2-3]，具有抗惊厥，镇静，催眠和镇痛等作用，还可以作为抗抑郁试剂。苯并二氮杂卓也是合成三氮唑、噁嗪和恶二唑等稠环化合物的中间体，并在药理及其它方面得到广泛的应用[4]。
1 实验部分
1.1 实验仪器和试剂
仪器：经改造的650型微波炉(南京三乐电器厂)；EmrysTMCreator微波合成仪(瑞典Personal Chemistry 公司)； FTIR-Tensor27型红外光谱仪(日本岛津)；DPX 400 MHz核磁共振光谱仪(Bruker)； FA20413 分析天平(上海精密科学仪器有限公司)；XT-5显微熔点测定仪(北京科仪电光仪器厂)。
试剂：氢氧化钾、95%乙醇、邻苯二胺、乙二醇、DMF(分析纯，上海振兴化工一厂)；芳香醛(分析纯，上海化学试剂有限公司)；达咪酮(99%，上海化学试剂有限公司)，所用水均为去离子水。
1.2 合成方法
将3,4-二氯苯甲醛1(1 mmol)、达咪酮2(1 mmol) 、邻苯二胺3(1 mmol)和水(1 mL)，加入10mL EmrysTMCreator微波合成仪专用反应容器中，混合均匀后盖上瓶盖，再放入微波合成仪中。先经仪器自动预搅拌此混合物20-50 s，在100℃下用微波辐射(最大功率200 W，最初功率100W)15～25 min，冷却后取出，倒入50 mL水中，抽滤，粗产品用少量乙醇洗涤后，用95%乙醇重结晶，得到产物11-(3,4-二氯苯基)-3,3-二甲基-2,3,4,5,10,11-六氢双苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-1-酮4。
1.3 化合物的表征
表1 化合物的表征
2 结果与讨论
以3,4-二氯苯甲醛(3,4-Cl2C6H3CHO)、邻苯二胺与达咪酮为原料，在微波辐射下反应，合成11-(3,4-二氯苯基)-3,3-二甲基-2,3,4,5,10,11-六氢双苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-1-酮。与其它溶剂相比(见表2)：在乙醇中反应温度100℃，反应时间12分钟，产率78%；在醋酸中反应温度100℃，反应时间12分钟，产率89%；在乙二醇中反应温度100℃，反应时间12分钟，产率80%；在DMF中反应温度100℃，反应时间8分钟，产率76%；在水中反应温度100℃，反应时间10分钟，产率87%。对各种溶剂中的反应时间和产率进行比较，发现在DMF中反应时间最短，醋酸中产率最高但是时间最长；虽然水溶剂中进行的反应时间稍长，产率不是最高，但是反应平稳进行，产率比在乙醇、乙二醇等有机溶剂中有较大的提高。由于水是绿色环保性溶剂，可以避免有毒有机溶剂的使用。
表2 在微波辐射下反应溶剂的优化选择
为进一步优化反应温度，在微波辐射下的水相中，该反应在80℃ 到120℃范围内进行，每次增加10℃。当反应温度从80℃ 增加到100℃时，发现产物的产率增加，反应时间缩短。当继续增加反应温度到120℃时，产物的产率没有增加。所以，该反应的最佳温度应是100℃。
实验结果表明3,4-二氯苯甲醛与邻苯二胺、达咪酮在水相中的反应时间为10分钟，产物熔点138-141℃，产率87%。
3 机理探讨
产物4的形成可能经过克脑文格缩合、迈克尔加成，继而环化和脱水等一系列过程(Scheme 1-1)。为了探索该反应的机理，先让达咪酮和邻苯二胺反应，然后再与芳醛反应，得到与三组分反应类似产率的目标产物4。然后，改变投料顺序，先让邻苯二胺和芳醛反应，再与达咪酮反应，没有得到目标产物4，却得到化合物5(Schemes 1-2,1-3 and 1-4)。因此，近一步验证推测机理的正确性。
Scheme1-1
Scheme1-2
Scheme1-3
Scheme1-4
4 结论
本文研究了在微波辐射和水相中，等物质的量的3,4-二氯苯甲醛、达咪酮与邻苯二胺反应，比较理想地得到目标产物：11-(3,4-二氯苯基)-3,3-二甲基-2,3,4,5,10,11-六氢双苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-1-酮4。该方法尝试了选择绿色、环保、廉价的水作为反应溶剂，避免了有毒原料的使用，减少了有毒物的排放，提高了原料的利用率，符合绿色化学的原则。由于具有反应产率和反应时间都在预期范围内，尤其是具有后处理方便、无污染等优点，它为合成该类化合物提供了一种有用的快速方便的方法。
