枸橼酸咖啡因治疗新生儿呼吸窘迫综合征的临床研究*

尚 彪，董文斌，刘 娟，白 静，田 鹏，丁小燕

(1.西南医科大学附属医院新生儿科，四川泸州 646000；2.四川省南充市中心医院新生儿科 637000)

新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)是由于出生时或出生后短期内肺泡功能不成熟导致肺表面活性物质(PS)缺乏及肺结构发育不成熟所致的疾病，主要见于早产儿，在生后最初2 d逐渐加重[1]。临床上，NRDS表现为早期出现的呼吸窘迫，包括紫绀、呻吟、吸气性三凹征及呼吸急促，甚至发生呼吸衰竭，血气分析可提示呼吸衰竭的严重性,一般体质量越轻，胎龄越小，越容易发生[2-3]。目前欧洲指南推荐治疗新生儿呼吸窘迫除了使用PS物质(固尔苏)替代治疗，还联用甲基黄嘌呤类药物等兴奋呼吸中枢治疗[2]。有研究表明，枸橼酸咖啡因较茶碱药物存在不良反应小，疗效更佳，半衰期长，易于给药等优点，是联合PS物质治疗新生儿呼吸窘迫的理想药物[4-8]。本文对收治的90例存在呼吸窘迫的新生儿进行分组对比，发现使用枸橼酸咖啡因药物治疗NRDS效果令人满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 将南充市中心医院新生儿科收治的90例存在呼吸窘迫的新生儿分为咖啡因组、氨茶碱组和对照组，每组各30例。咖啡因组用枸橼酸咖啡因药物进行治疗，其中男16例，女14例，体质量为(1 196±174)g，胎龄为(26.2±3.7)周；氨茶碱组用氨茶碱药物进行治疗，其中男14例，女26例，体质量为(1 126±163)g，胎龄为(27.6±2.8)周；对照组男12例，女18例，体质量为(1 202±159)g，胎龄为(27.2±2.8)周。排除标准：败血症患者；重度窒息和遗传代谢疾病者。3组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 咖啡因组、氨茶碱组和对照组新生儿均放入培养恒温箱保温，生后6 h内给予PS物质(固尔苏)替代治疗，治疗剂量200 mg/kg,用插管-表面活性剂-拔管(INSURE)方法气管内给药[9]，然后给予常频机械通气或经鼻持续气道正压通气(nCPAP)及营养支持、预防抗感染等治疗，出生12～24 h内，咖啡因组首次注入20 mg/kg枸橼酸咖啡因，24 h后改为5.0 mg·kg-1·d-1[10]；氨茶碱组首次注入5.0 mg/kg氨茶碱，12 h后改为每次2.5 mg/kg，每12小时1次；对照组不给予枸橼酸咖啡因或氨茶碱治疗；治疗后仍无效的患者给予持续的nCPAP或常频机械通气治疗，同时于治疗开始前及治疗后6 h使用呼吸机并用呼气末阻断法测定内源性呼气末正压，与此同时记录下气道阻力。治疗前及治疗后7 d测动脉血气分析指标。

1.2.2检测指标 (1)治疗1～3 d，呼吸窘迫现象明显减少且消失，无呼吸暂停，吸氧浓度小于或等于30%，吸气峰压(PIP)≤15 cm H2O或无需辅助通气者为显效；(2)治疗4～5 d，呼吸窘迫现象缓解并消失，呼吸暂停次数小于或等于3次/天，吸氧浓度小于或等于30%，PIP≤15 cm H2O或转为nCPAP治疗为有效；(3)治疗5～7 d，呼吸窘迫现象缓解并消失，PIP≤15 cm H2O吸氧浓度小于或等于30%，呼吸暂停次数小于或等于3次/天或可转为nCPAP治疗，为基本有效；(4)治疗7 d以上，呼吸窘迫现象仍不缓解，吸氧浓度大于或等于30%且呼吸暂停次数大于或等于3次/天，仍需要辅助通气或者死亡为无效。整体有效率为显效率、基本有效率、有效率的总和。治疗开始前1 h内及治疗后24 h使用呼吸机并用呼气末阻断法测定内源性呼气末正压，与此同时记录下气道阻力。治疗前1 h及治疗后3 d测动脉血气分析指标。

2 结 果

2.13组使用不同药物的疗效对比 咖啡因组整体有效率达到86.7%，氨茶碱组整体有效率为73.3%，对照组整体有效为56.7%，咖啡因组明显高于氨茶碱组及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 3组治疗疗效对比

a：P<0.05，与咖啡因组比较

2.23组呼吸力学在治疗前及治疗后24 h的变化 咖啡因组与氨茶碱组、对照组相比，内源性呼气末正压、气道阻力均明显较低，咖啡因组静态顺应性水平明显高于氨茶碱组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.33组机械辅助通气和nCPAP治疗时间及治疗前后的血气指标比较 咖啡因组机械辅助通气和nCPAP治疗时间明显短于氨茶碱组及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，3组的PaCO2和PaO2比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 3组呼吸力学在治疗前后的变化

a：P<0.05，与咖啡因组比较；b：P<0.05，与氨茶碱组比较

表3 3组机械通气和nCPAP治疗时间及治疗前后的血气指标

a：P<0.05，与咖啡因组比较；b：P<0.05，与氨茶碱组比较

3 讨 论

NRDS多发于早产儿，刚出生不久就会出现呼吸衰竭和呼吸困难等症状，发病机制主要是因为肺泡表面的活性物质不足，从而造成肺泡萎陷，产生大量分流，形成了严重的肺内低氧血症[11]。目前临床上治疗NRDS主要是尽早使用PS物质和辅助通气。除此以外，欧美NRDS防治指南指出，联合枸橼酸咖啡因对NRDS治疗更佳[2]。枸橼酸咖啡因作为甲基黄嘌呤药物的代表，除了治疗早产儿原发性呼吸暂停外，还可以增强延髓化学传感器对二氧化碳的敏感性，使呼吸规律，潮气量增加，抑制磷酸二酯酶，增加环磷酸腺苷cAMP水平。枸橼酸咖啡因作用于各种神经介质如多巴胺等，同时通过钙动员增加舒张压和呼吸动力，减少膈肌疲劳，增强儿茶酚胺改善氧合作用，可广泛地用于早产儿疾病的治疗和预防中[12-13]。YODER等[14]研究后认为在出生后的24 h 内早期应用咖啡因联合PS预防性治疗可以提高肺表面张力及肺功能。而动物实验研究表明，在出生12～24 h 内经咖啡因治疗的动物与未经咖啡因治疗的相比，呼吸道阻力明显降低，呼吸系统顺应性明显升高[15]。美国病理家协会(CAP)研究也证实，与安慰剂组相比，咖啡因治疗组能将有创机械通气或者任何气道正压通气和氧气疗法的应用治疗时间缩短1周[15-16]。KASSIM等[17]甚至认为咖啡因通过改善肺部肌肉功能来抵御NRDS。本研究也发现使用枸橼酸咖啡因治疗NRDS的整体有效率明显高于氨茶碱组和对照组，咖啡因组使用了枸橼酸咖啡因药物治疗后，呼吸力学得到了极大的改善，其原因可能与枸橼酸咖啡因枸橼酸咖啡因具有可以舒缓支气管，缓解膈肌疲劳的作用有关。 也有研究者认为其原因可能是枸橼酸咖啡因可以刺激肺泡上皮细胞分泌的活性物质有关[18-19]。国内郑伟等[20]认为早产儿应用枸橼酸咖啡因可增加局部组织血氧供应,有助于组织氧合,尤其是nCPAP辅助通气的RDS早产儿。此外，咖啡因组的机械辅助通气时间明显要短于氨茶碱组及对照组，可能是咖啡因组有效余气量、吸气末最大压力及呼气末最大压力均明显升高，而且观察到呼吸系统顺应性明显增加、气道阻力降低，这些药效学行为通过改善呼吸肌的力量，在一定程度上辅助早产儿脱离机械通气[21]。

综上所述，在使用PS物质替代治疗基础上联合使用枸橼酸咖啡因药物方法治疗呼吸窘迫的新生儿安全有效，易于给药且呼吸力学改变明显，有助脱离机械通气，临床积极有效，可作为PS联合治疗NRDS的推荐药物，值得推广和运用。