阿加曲班联合依达拉奉治疗急性脑梗死疗效的Meta分析

曹 杰 张 培 刘晨辰，*

脑梗死又称缺血性脑卒中，是脑血管病中最常见的一种类型。其中急性脑梗死具有起病时间短、病情重、致残致死率高等特点，严重危害人类健康。研究表明，在脑梗死急性期采取积极干预措施是减少患者致残及致死率的关键。急性脑梗死药物治疗主要包括早期溶栓、抗血小板聚集、抗凝、降纤及神经保护等。依达拉奉是一种神经保护剂，具有清除自由基和抗氧化作用且安全性高，已在临床广泛应用[1,2]。而阿加曲班作为一种新型凝血酶抑制剂，与传统抗凝药物相比起效迅速、安全[3]。亦对急性脑梗死有良好疗效。目前，将两种药联合应用的报道逐渐增多，但联用的治疗效果缺乏系统性循证医学证据。所以，本文尝试系统评价阿加曲班联合依达拉奉治疗急性脑梗死的临床疗效，为其临床应用提供了一定的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1研究设计：随机对照试验(RCT)，无论是否采用分配隐藏及盲法。

1.1.2研究对象：急性缺血性脑卒中患者，发病年龄、性别不限。

1.1.3干预措施：试验组采用阿加曲班+依达拉奉治疗，对照组采用依达拉奉治疗。两组均采用静脉滴注。此外两组均给予相同对症治疗，包含抗血小板聚集、调脂、改善循环及其它对症支持治疗。实验组阿加曲班治疗7天(前2天为60 mg/次，1次/日，后5天为20 mg/次，1次/日)，依达拉奉治疗14天(2次/日，30mg/次)。对照组单用依达拉奉治疗14天，2次/日，30mg/次。

1.1.4结局指标：治疗2周后两组总有效率、治疗前后神经功能缺损评分。其中治疗总有效率=(基本痊愈例数+显著进步例数+进步例数)/总例数(基本痊愈：治疗后神经功能缺损评分较前降低91%—100%；显著进步：治疗后神经功能缺损评分较前降低46%—90%；进步：治疗后神经功能缺损评分较前降低18%—45%；无效：治疗后神经功能缺损评分较前降低≤17%；恶化：治疗后神经功能缺损评分较前增加18%或以上)。

1.2 文献排除标准

(1)不满足研究类型、研究对象或干预措施的研究；(2)未能提供相关结局指标的研究；(3)研究资料不全或无法获得全文。

1.3 文献检索

英文检索词采用“argatroban”、“edavarone”、“ischemic stroke”、“ischeamic stroke”、“cerebral infarction”、“brain ischemia”、“brain infarction”为检索词进行检索，中文检索词采用“阿加曲班”、“依达拉奉”、“必存”、“脑梗塞”、“脑梗死”、“脑血栓”、“脑中风”、“脑卒中”。通过计算机检索Cochrane Library、Embase、PubMed、万方数据库(Wanfang Data)、中国知网(CNKI)及中文科技期刊数据库(VIP)。手工检索纳入文献的参考文献和相关会议论文集。检索年限均为相应数据库建库至2018-01-31。

1.4 文献纳入与资料提取

根据文献纳入及排除标准，由2人独立筛选、阅读文献题目、摘要及全文，按照文献筛选流程将符合纳入标准的文献纳入本次分析。遇到分歧时通过讨论并征求其他专业人士意见后决定是否纳入。

1.5 纳入研究的质量评价

按照Cochrane系统评价手册方法对纳入文献进行质量评价，评价指标主要包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法实施及检测情况、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其它偏倚来源。

1.6 统计学处理

应用软件Review Manager 5.3对文献提取的数据进行Meta分析。计数资料用相对危险度(RR) 和95%可信区间(CI)表示效应量大小，计量资料用均数差(MD) 和95% CI表示效应量大小，P<0.05表示差异具有统计学意义。采用χ2检验对纳入研究结果进行异质性检验。当P>0.1，I2<50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.1，I2≥50%时，采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图法评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过各种数据库检索，到相关文献113篇。删除重复文献后，再阅读保留文章标题及摘要，并依据文献纳入标准阅读全文，最后剔除不合标准文献107篇，纳入6篇共508个病例进行Meta分析。文献筛选流程如下图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价

纳入6项研究均为RCT，共计508例患者，其中试验组256例，对照组252例。纳入文献的基本特征如下所示(表1)。纳入研究的主要偏倚存在于随机分配方法、分配方案隐藏及盲法实施方面。1项研究采用随机数字表法分组，其余文献未说明具体的随机分组方法。6篇文献均未描述分配方案隐藏及盲法情况。各研究质量特征见图2、图3。

表1 纳入文献基本情况

注：NIHSS，美国国立卫生研究院脑卒中量表； CSS，临床神经功能缺损程度评分量表； BI，Barthel量表； T，试验组；C，对照组

图2 纳入研究的风险偏倚图

图3 纳入研究偏倚百分比

2.3 Meta分析

2.3.1治疗总有效率：6个纳入研究提供了治疗有效率，包括试验组256例，对照组252例。异质性检验提示无明显统计学异质性(P=0.59，I2=0%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组治疗总有效率(92.2%)大于对照组治疗有效率(72.2%)，其合并效应量为(RR=1.28，95%CI [1.17,1.39])(图4)。治疗有效率的漏斗图显示轴两侧分布均匀性较好，提示发表偏倚的可能性小(图5)；敏感性分析提示纳入研究结果稳定(图6)。

图4 试验组与对照组治疗有效率比较森林图

2.3.2神经功能缺损评分：6个RCT中，3个采用NIHSS评分，另外3个采用CSS评分，两种评分均无明显统计学异质性前者(P=0.94，I2=0%)，后者P=0.26,I2=27%。因此均进行固定效应模型Meta分析。结果显示治疗后试验组NIHSS评分和CSS评分均大于对照组，且具有统计学意义，MDNIHSS=-3.82，95%CI [-5.21,-2.43]，P<0.05；MDCSS=-4.39，95%CI [-6.97,-1.81],P<0.05。NIHSS评分和CSS评分漏斗图均显示结果对称，提示发表偏倚的可能性小。见图7—图10。

图5 试验组与对照组治疗有效率比较偏倚漏斗图

图6 试验组与对照组治疗有效率比较的敏感性分析

图7 试验组与对照组治疗前后NIHSS评分比较森林图

图8 试验组与对照组治疗前后CSS评分比较森林图

图9 试验组与对照组治疗前后NIHSS评分偏倚漏斗图

图10 试验组与对照组治疗前后CSS评分偏倚漏斗图

2.3.3日常生活活动能力评分：本文6个RCT中有3个采用BI进行治疗前后患者日常生活活动能力评分，其分值评估未见明显统计学异质性(P=0.32，I2=12%)，故采用固定效应模型Meta分析。结果显示，治疗后试验组BI评分大于对照组，且具有统计学意义(MD=7.35，95%CI [4.56,10.15]，P<0.05)，见图11。漏斗图显示结果对称，提示发表偏倚的可能性小，见图12。

图11 试验组与对照组治疗前后BI评分比较森林图

图12 试验组与对照组治疗前后BI评分偏倚漏斗图

2.4 不良反应

6个RCT中有2个报道了不良反应，其试验组和对照组均未出现颅内出血或其他脏器出血等不良反应。

3 讨论

研究表明，急性脑梗死发生后随体内大量氧自由基释放、缺血再灌注损伤、炎性反应等病理生理改变，引起细胞水肿和凋亡。依达拉奉作为脑保护剂，具有清除自由基和抗氧化作用，通过抑制神经细胞和血管内皮细胞的过氧化和炎性反应[11]，减轻脑梗死急性期组织损伤和脑水肿程度。2013年美国急性缺血性卒中指南认为依达拉奉可能改善患者预后[12]。我国相关指南亦指出依达拉奉能改善急性脑梗死患者功能结局并且安全性较好[13]。而阿加曲班作为一种新型凝血酶抑制剂，已于上世纪90年代在日本首先获批成为治疗急性脑血栓形成药物。与传统抗凝药物相比，阿加曲班能够直接与凝血酶催化活性位点相结合，直接抑制与血凝块相结合的凝血酶而发挥迅速抗凝作用[14]。而且阿加曲班与凝血酶催化位点的结合具有可逆性，停药后患者凝血功能可在短时间恢复正常，不良反应较小[15]。

阿加曲班与依达拉奉的作用机制虽然不同，但在急性脑梗死治疗中具有协同作用。众所周知，急性脑梗死病灶由缺血中心区域及周围缺血半暗带构成，其中缺血中心区域发生不可逆损害，而缺血半暗带中则含有尚存功能的大量神经元。因此在尽可能短的时间内恢复该区域血供及减少组织损伤具有重要的临床意义。因为急性脑梗死患者的血栓形成仍有不断进展可能，所以早期启用阿加曲班抗凝治疗可迅速防止血栓进一步扩大，从而挽救缺血半暗带。依达拉奉则对急性脑梗死有减轻脑水肿、抑制过氧化及炎性反应、保护血管内皮细胞，抑制神经元凋亡等功效，与阿加曲班协同发挥有效减少缺血半暗带面积，保护缺血半暗带作用，共同促进神经功能更快恢复。此外，两种药物安全性均较好，不会增加出血风险[8]。

本文结果显示所纳入的6篇RCT均为阿加曲班联合依达拉奉治疗急性脑梗死较单用依达拉奉，显著提高了治疗有效率，有效降低了神经功能缺失评分，有效提高了日常生活活动能力评分，且未见颅内出血和其它脏器出血等不良反应，与上述理论有高度一致性，也与相关研究结果[16]相似，进一步表明阿加曲班联合依达拉奉治疗急性脑梗死短期疗效明显，支持临床应用该组药物治疗急性脑梗死。

对于神经功能缺损评分本文有3篇文献采用NIHSS评分，另外3篇采用CSS评分。NIHSS评分在美国已成为评定脑卒中神经功能缺损的标准模式，且被多国广泛应用，可靠性及有效性好[17]。而我国第四届脑血管病学术会议所通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)至今已使用20余年，其方法简洁，在国内应用亦较广泛。但由于两量表评价体系不甚相同，对评价患者神经功能缺损的一致性有影响，今后研究应该采用统一量表进行评价以获得一致性更高的结论。本文显然对急性脑梗死患者的日常活动及生活能力CSS进行了评分，也获得积极的结果，但本文所纳入研究均未行长期随访，因此两药联用对急性脑梗死患者远期日常生活活动能力改善情况还有待进一步评价。

本研究还存在以下局限性和不足：本次研究纳入文献全部为中文文献，未发现其他国家研究，存在地域偏倚；纳入文献质量不够高，且样本量较小；所纳入文献均只含短期效应指标，缺乏长期跟踪随访；纳入文献中治疗有效率和神经功能缺损评分的评价量表不同，评价标准难以一致。

综上所述，较单用依达拉奉相比，阿加曲班与依达拉奉联合应用提高了急性脑梗死治疗有效率，短期内神经功能缺损症状及日常生活活动能力改善更加明显。尚需开展多中心、大样本的高质量临床研究提供更加可靠的证据。

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