不同剂量低分子肝素钙对慢性阻塞性肺疾病伴呼吸衰竭患者微循环的影响

王 兵 白 梅 杜丽娟

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)为常见慢性气道疾病，患病率和病死率居高不下。该病多发于40岁以上人群，以持续气流受限为主要特征，患者多表现为咳痰、喘息等，迁延难愈，对患者劳动能力及生活质量造成严重影响，增加社会及家庭负担[1]。慢阻肺常并发多种疾病，以呼吸衰竭(呼衰)最常见，慢阻肺伴呼衰可进展为肺心病、肺栓塞，威胁患者生命。目前慢阻肺伴呼衰的临床治疗多应用支气管扩张药物和糖皮质激素治疗，但激素抵抗可致疗效和预后不佳，因此临床正在不断寻求多靶点治疗，以期提高疗效和进一步改善预后。有研究表明，高血液黏度和凝血增强与慢阻肺进展相关，认为采用肝素类药物治疗具有一定可行性和临床效益[2]，并为临床常用。但其在慢阻肺合并呼衰中的使用剂量尚无统一认识。本文观察90例急性发作期慢阻肺伴呼衰患者采用临床常规方法治疗，结合不同剂量低分子肝素钙皮下注射7天的随机对照研究结果，分析不同剂量低分子肝素对慢阻肺伴呼衰患者的临床疗效及其对微循环、血液黏滞性及肺功能指标的影响。

1 资料与方法

1.1 病例和分组

选取本院2015-03—2017-08收治的90例急性发作期慢阻肺伴呼衰患者进行前瞻性研究。纳入标准：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[3]中慢阻肺诊断标准，均处于急性加重期；(2)伴II型呼衰[3]：动脉血气分析PaO2<60mmHg或PaCO2>50mmHg，其严重程度分级[4]包括轻度、中度和重度患者；(3)入组前1周内未应用影响微循环血流变的药物；(4)年龄18—75岁；(5)本观察获医院伦理委员会同意，患者签署知情同意书。排除标准：(1)伴心律失常等心血管疾病患者；(2)伴支气管哮喘、间质性肺炎等呼吸系统疾病患者；(3)合并明显肝、肾、血液疾病患者；(4)妊娠、哺乳期妇女；(5)伴精神疾病与恶性肿瘤患者；(6)有出血风险等抗凝治疗禁忌患者；(7)依从性差者。

采用随机数字表法将入选患者分为小剂量低分子肝素钙治疗组(小剂量组)、中剂量治疗组(中剂量组)和大剂量治疗组(大剂量组)，每组各30例。三组患者性别、年龄、病程、呼衰程度分布等基线资料差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 各组30例患者基线资料比较

1.2 治疗方法

三组患者均予以常规抗炎、抗感染、解痉平喘、止咳化痰、纠正电解质紊乱等常规治疗措施，并结合实际情况进行有创或无创辅助呼吸。在此基础上三组患者均联合皮下注射不同剂量低分子肝素钙(合肥兆科药业有限公司生产，批准文号：国药准字H10980166，规格：5 000 IU/ml)治疗，大剂量组：5 000IU/次，3次/天；中剂量组：5 000IU/次，2次/天；小剂量组：5 000IU/次，1次/天，均连续治疗7天后，观察疗效和有关指标变化。

1.3 临床疗效判断标准[5]

显效：心率、血压等恢复正常，肺部湿啰音消失，PaO280—100mmHg，PaCO235—45mmHg；有效：心率、血压基本正常，肺啰音减少，PaO260—80mmHg，PaCO245—50mmHg；无效：心率、血压无明显好转，PaCO2<60mmHg，PaCO2≥50mmHg。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1微循环指标：(1)甲襞微循环：分别于治疗前后检测三组患者的微循环指标，包括管襻畸形率、白微栓数量、微血管血流速度。检测方法：于早晨8点采用XG-8C彩色微循环检测仪(无锡医疗光学仪器厂)按常规方法观察患者左手无名指甲襞微循环指标[6]。(2)血液黏度：分别于治疗前、后采用South990BTT型全自动血液黏度动态分析仪(重庆南方数控设备有限公司)检测患者的血液黏度。清晨空腹采集肘静脉血3ml，肝素10—20IU/ml抗凝。一部分室温下放置20min后测定全血高切表观黏度和全血低切表观黏度，一部分离心(2 300r/min)30min检测血浆黏度。

1.4.2肺功能指标检测：分别于治疗前、后检测第一秒用力呼气容积(FEV1)(正常参考值[7]：4.26L)和第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)(正常参考值[7]：83%)，采用MastscreenIOS肺功能检测仪(德国Jeager公司)，常规方法测定。

1.5 不良反应

观察三组治疗期间外周出血(体表和牙龈)、脏器出血(CT检查颅内和消化道出血)发生情况，比较各组出血发生率差异。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 三组临床疗效比较

三组显效、有效、无效比较差异有统计学意义(P<0.01)；临床总有效率比较，中剂量组和大剂量组优于小剂量组(χ2=9.02、4.81，P<0.05或P<0.01)，中、大剂量组间比较差异无统计学意义(χ2=1.07，P>0.05)。见表2。

表2 三组各30例患者的临床疗效比较(n，%)

注：与小剂量组比较，1)P<0.05

2.2 三组微循环指标比较

2.2.1甲襞微循环指标：三组治疗前、治疗后甲襞微循环管襻畸形率、白微栓数量、微血管血流速度差异均无统计学意义(P>0.05)。各组治疗后白微栓数量较同组治疗前显著减少，微血管血流速度较同组治疗前显著加快(P<0.01)，但管襻畸形率各组治疗前后的差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 三组治疗前后甲襞微循环指标比较均=30)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01

2.2.2血液黏度指标：治疗前三组血液黏度指标差异无统计学意义(P>0.05)，全血高切黏度在正常范围、但全血低切黏度显著升高、血浆黏度有所升高；治疗后三组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度较同组治疗前显著降低(P<0.05或P<0.01，全血高切黏度低于正常参考范围、但全血低切黏度仍高于正常参考范围、血浆黏度亦低于正常参考范围)。治疗后各组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度随低分子肝素钙剂量由小到大逐渐降低，呈显著负相关(r值分别为-0.341、-0.693、-0.446，P<0.05或P<0.01)。见表4。

2.3 三组肺功能指标比较

治疗前三组肺功能指标差异无统计学意义(P>0.05)，且低于正常参考值。治疗后，三组FEV1、FEVl/FVC均较同组治疗前显著升高(P<0.05或P<0.01)，但仍低于正常参考值。随低分子肝素钙剂量增加，治疗后各组FEV1、FEVl/FVC值也增加，呈显著正相关(r值分别为0.551、0.633，均P<0.01)。见表5。

表4 三组治疗前后血液黏度的比较均=30)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01

2.4 不良反应

三组均未见明显颅内出血。大剂量组出现7例注射部位皮下出血、3例消化道出血、1例牙龈出血，出血发生率36.67%(11/30)；中剂量组出现2例注射部位皮下出血、1例消化道出血、1例牙龈出血，出血发生率13.33%(4/30)。小剂量组出现2例注射部位皮下出血和1例消化道出血，出血发生率10.00%(3/30)。大剂量组出血发生率显著高于中剂量组与小剂量组(χ2值分别为4.356、5.963，均P<0.05)，中剂量与小剂量组间差异无统计学意义(连续校正χ2=0.000，P>0.05)。

表5 三组治疗前后肺功能指标的比较均=30)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.05，2)P<0.01

3 讨论

本研究对急性加重期慢阻肺伴呼衰患者采用常规综合治疗基础上联合不同剂量低分子肝素钙皮下注射治疗7 天，结果显示，三种剂量均有一定疗效，中剂量组与大剂量组疗效优于小剂量组，以中剂量组疗效最好。血黏度指标和肺功能指标均较治疗前显著改善，且改善程度与药物剂量呈明显量效关系，即随着药物剂量增加，全血和血浆表观黏度持续下降，肺功能指标FEV1、FEVl/FVC不断增加；并且低分子肝素钙的应用未引起颅内出血等严重不良反应，中剂量组引起的皮下出血和牙龈出血等只有4例，与小剂量组相当。

慢阻肺患者受到慢性肺功能损害，机体长时间处于低血低氧状态，红细胞继发性增多，顺应性降低，可增加血液低切黏度，并损伤血管内皮。慢阻肺并呼衰患者缺氧进而肺功能损害加重，加之酸中毒及免疫复合物沉积等因素影响，血管内皮损伤也更严重，及至胶原组织暴露，血小板附着、聚集，终致血液高黏、高凝，形成恶性循环[8]。低分子肝素钙是一种低分子氨基葡萄糖的钙盐，由普通肝素经硝酸去极化分解、纯化得到，具有较强的抗凝、抗血栓作用[9]。已有研究[10]表明，低分子肝素钙不仅可与凝血酶Ⅲ结合，灭活多种凝血因子以抗凝并抑制血小板聚集，降低血液黏度，预防血栓形成，还可对慢阻肺气道进行重塑，改善通气功能，改善慢阻肺急性加重期患者的动脉血气和通气效率，因而可降低血液黏度，增强肺功能，进而改善微循环。

微循环指微动脉和微静脉间的血液循环，对血液与组织细胞的物质交换有重要作用，神经和体液可调节其功能。影响血管平滑肌舒缩活动和微循环血流灌注因素，可对人体各器官生理功能造成直接损害[11]。本文中慢阻肺伴呼衰患者甲襞出现的诸如管襻畸形率和白微栓数量均较正常参考值增加，微血管血流速度较正常参考值减慢等微循环障碍成为此类疾患的共同表现和发病机制之一。经采用基础治疗和低分子肝素治疗后，上述指标中白微栓数量明显减少，微血管血流速度显著加快，表明微循环可以成为慢阻肺治疗的靶点之一[12]。但甲襞管襻畸形率在治疗前后的差异无统计学意义，而且上述三项指标治疗后的改善情况并不像血液黏度与肺功能指标一样都与低分子肝素钙剂量有显著量效关系，其原因尚待进一步观察分析。

出血风险是肝素在临床应用中不可忽视的问题。较之普通肝素，低分子肝素钙对血小板数量及血小板黏附性的影响更小，出血风险更低，故临床应用价值更大。但应用低分子肝素钙并非完全没有出血副作用，与其剂量有关。本文结果中，大剂量组出血发生率(36.67%)显著高于中剂量组(13.33%)和小剂量组(10.00%)，证实较大剂量者(5 000IU/次、3次/天)出血风险较大(与临床共识保持一致)，中、小剂量(5 000IU/次，2次/天或1次/天)应用相对安全。为了保障临床治疗效果与安全性，笔者认为，采用中剂量(5 000IU/次，2次/天)较为合理，但必须重视出血反应，尤其消化道出血，正确处理，确保患者安全。

综上所述，急性加重期慢阻肺合并呼衰采用常规方法治疗联合中剂量(5 000IU/次，2次/天)低分子肝素钙皮下注射，可有效提高疗效，改善微循环、降低血液黏度，增强肺功能，控制出血风险，建议临床选择应用。