非布司他预防肿瘤溶解综合征的研究进展Δ

凌 亚，刘梦颖，韩 菲1,，葛卫红1,#

(1.徐州医科大学江苏省新药研究与临床药学重点实验室，江苏 徐州 221000； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，江苏 南京 210008)

肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS)是指肿瘤细胞大量溶解后，细胞内容物快速释放入血，引发一系列并发症，主要临床表现为高尿酸血症、急性肾功能不全、高钾血症及高磷低钙血症等[1]。TLS最常见于急性白血病、淋巴瘤等恶性血液病的初始化疗后。由于高尿酸血症会引起尿酸盐和磷酸钙晶体在肾小管沉积而导致急性肾损伤，因此，控制血清尿酸水平在TLS的预防中起着关键作用[2-4]。临床上最常见的预防TLS的药物有别嘌醇、拉布立酶，但别嘌醇存在皮疹、急性肝炎和嗜酸性粒细胞增多症等超敏反应，而且肾功能不全患者需要调整剂量[5]，其在临床上的应用受限；拉布立酶由于免疫原性和昂贵的价格，其很难在治疗中常规应用。非布司他为新型且长期用于治疗伴随慢性痛风的高尿酸血症药物，近年来，其在预防TLS方面的作用引起了临床广泛关注。

1 临床预防TLS的现状

根据国外最新研究指南，TLS低风险患者需注意监测相关实验室指标，必要时给予别嘌醇预防；中等风险患者在化疗开始后需连续给予7 d的别嘌醇预防；而高风险患者则需给予拉布立酶预防化疗后的高尿酸血症[6-8]。别嘌醇为次黄嘌呤类似物、嘌呤氧化酶抑制剂，其药理作用是抑制次黄嘌呤向黄嘌呤、黄嘌呤向尿酸的转化[9]。但是，别嘌醇起效缓慢，通常需要几日才能降低血清尿酸水平。此外，别嘌醇还存在严重的不良反应，包括超敏反应和肝毒性[10]。值得注意的是，接受化疗的患者通常伴随着肾功能异常，而别嘌醇及其代谢物羟基嘌呤经肾脏排泄[11-12]，可能会加重肾损伤，因此，肾功能不全患者需要根据肌酐清除率调节别嘌醇的用量[13]。拉布立酶为重组体尿酸氧化酶，其药理作用是将尿酸氧化为尿囊素，进而随着尿液排出体外。尽管其起效迅速、效果肯定，但免疫原性和价格昂贵限制了其的使用[14-15]。此外，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者应避免使用拉布立酶。基于上述原因，别嘌醇与拉布立酶的临床应用受到了很大的限制。非布司他作为新型降尿酸药，近年来其临床疗效引起了人们的广泛关注。

2 新型降尿酸药非布司他的研究

2.1 非布司他的基本特点

非布司他的化学名为2- [3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸(其化学结构见图1)，是新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。与别嘌醇不同，非布司他能够避免对嘌呤和嘧啶代谢物酶的抑制，从而选择性地抑制嘌呤氧化酶的氧化作用和减少嘌呤氧化酶的形成[16]；能够同时抑制氧化型和还原型2种黄嘌呤氧化酶，患者在口服方式下可完全吸收，对嘌呤和嘧啶的正常代谢作用不构成影响，无明显不良反应；通过降低患者的血清尿酸浓度以达到降低体内尿酸的作用[17-18]。非布司他主要由肝脏代谢，经肝脏和肾脏排出。肾功能不全的患者应用非布司他时受到的影响较别嘌醇少[19]。

图1 非布司他的化学结构

2.2 非布司他治疗TLS的机制

图2 非布司他治疗TLS的机制

非布司他治疗TLS的机制见图2。由图2可见，患者开始化疗后，肿瘤细胞快速溶解，细胞内的核酸随即快速释放，在黄嘌呤氧化酶作用下转化为次黄嘌呤、黄嘌呤，最终生成尿酸，产生高尿酸血症[8]。大量的尿酸蓄积将会结晶于肾小管，进而导致肾损伤[20]。非布司他通过抑制嘌呤氧化酶来抑制次黄嘌呤以及黄嘌呤向尿酸的转化，而次黄嘌呤和黄嘌呤在尿液中的溶解度显著强于尿酸，因此，大量的次黄嘌呤和黄嘌呤直接通过尿液排出体外，从而避免了尿酸沉积引起的肾损伤。

3 非布司他预防TLS的临床疗效

3.1 非布司他自身对照研究

Takai等[21-22]的2项研究中，化疗前给予患者非布司他预防TLS，结果显示，非布司他在化疗期间具有很好的降尿酸效果，且能够有效改善肾功能，见表1。

3.2 非布司他与别嘌醇对照研究

恶性血液病患者化疗期间使用非布司他与别嘌醇预防TLS的疗效对比研究结果显示，非布司他能够很好地预防患者化疗期间血清尿酸升高情况；但其与别嘌醇预防TLS疗效的差异存在一定争议，原因可能与剂量相关，别嘌醇300 mg与非布司他40或60 mg的降尿酸疗效相当，而非布司他120 mg的降尿酸疗效显著优于别嘌醇300 mg；在肾功能保护方面，非布司他与别嘌醇对SCr水平的影响未见显著差异，见表2。

4 非布司他预防TLS的安全性

临床研究结果表明，患者短期及长期使用非布司他的耐受性良好，不良反应与别嘌醇相似，非布司他的不良反应表现于血液和淋巴系统(中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、血小板减少症及发热伴中性粒细胞减少症)、消化系统(恶心、呕吐、腹泻及便秘)、内分泌系统(代谢紊乱、血糖升高)等[21-25]。

表1 非布司他预防TLS的自身对照研究

表2 非布司他与别嘌醇预防TLS的对照研究

而这些不良反应大多数也反应了化疗所伴随的细胞毒性。Spina等[23]的研究中，非布司他组与别嘌醇组均仅有11例患者(占6.4%)发生不良反应，最常见的不良反应为胃肠道紊乱，其发生率>1%；别嘌醇组有2例患者出现了胆汁淤积和肝毒性等较严重的不良反应；此外，2组患者未出现特别严重的不良反应或死亡事件。Tamura等[24]的研究纳入了99例患者(非布司他组49例，别嘌醇组50例)，其中，非布司他组有46例患者(占93.9%)发生不良反应，合计252例次；别嘌醇组有48例患者(占96.0%)发生不良反应，合计304例次；别嘌醇组有1例患者出现了急性痛风症状。由此可见，虽然非布司他大多数的不良反应被化疗药的细胞毒性所掩盖，但是以上结果表明，与别嘌醇比较，非布司他在恶性血液病患者化疗期间预防TLS的安全性方面有一定优势，且别嘌醇可能导致患者产生严重的不良反应。

5 讨论

TLS是血液恶性肿瘤患者化疗后早期严重的并发症，血清尿酸水平的控制在化疗期间是非常关键的，通常患者在化疗后48～72 h内将会发展为高尿酸血症[27]；而且，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，TLS、肾脏事件的发生风险将分别增加1.75、2.21倍[6]。别嘌醇作为预防和治疗TLS的首选降尿酸药，其严重的皮肤不良反应引起了人们广泛关注。Hung等[28]首次报道了台湾汉族HLA-B*5801基因型与别嘌醇所致严重皮肤不良反应之间的强关联，此后，上述关联在日本、泰国、韩国、新加坡及高加索人群中得到了验证。2013年，原国家食品药品监督管理总局提示，应警惕别嘌醇引起的重症药疹。

非布司他作为新型降尿酸药，于2009年2月被美国食品药品监督管理局(U.S.food and drug administration，FDA)批准上市[29]，这是近40年来FDA批准上市的首个新型抗痛风药。在我国，非布司他于2013年2月被批准上市。根据药品说明书的适应证，非布司他可有效用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗，不推荐用于无症状性高尿酸血症的治疗。有关痛风患者的研究结果显示，非布司他40 mg/d与别嘌醇300 mg/d的疗效相当，非布司他80 mg/d的效果最为显著，且非布司他的不良反应比别嘌醇少[30]。

综上所述，基于当前研究结果，非布司他用于恶性血液病患者化疗期间，取得了良好的控制患者血清尿酸水平的效果，避免了患者因为化疗而发生TLS，其安全性与别嘌醇相似，且未见严重的不良反应。但上述研究为国外开展的临床试验，我国尚无相关研究数据。为了进一步评估非布司他在恶性血液病患者化疗中的预防性应用，还需要进一步的临床数据支持。