四逆散加减联合多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性肝纤维化疗效及对肝纤维化指标、TIMP-1、TGF-β1的影响

郭 怡

(湖北省中医院，湖北 武汉 430000)

酒精性肝纤维化是临床常见酒精性肝病之一，主要病理特征为肝细胞及终末静脉纤维化[1]，其发病率在肝脏疾病中仅次于病毒性肝病，且是肝硬化重要诱发原因之一[2]。西医治疗酒精性肝硬化多采用戒酒、营养支持及延缓纤维化进展等对症干预，但在延缓病情进展和提高生活质量方面效果欠佳[3]。近年来中药方剂在酒精性肝硬化临床治疗中获得广泛应用，且在促进肝细胞修复、改善纤维化及远期预后方面具有优势[4]。2015年1月—2017年1月，笔者观察了四逆散加减治疗酒精性肝纤维化疗效及对肝纤维化指标、金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1)、转化生长因子β1(TGF-β1)的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取我院上述时期收治的酒精性肝纤维化患者90例，均符合《酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[5]西医诊断标准和《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》[6]中医诊断标准，年龄18～65岁，长期饮酒史>10年，方案经医院伦理委员会批准，且患者及家属知情同意；排除入组前8周服用研究相关药物者，其他类型肝脏疾病者，急慢性胆管炎、急性胰腺炎、上消化道出血、腹腔积液、肝性脑病、恶性肿瘤、血液系统疾病、精神系统疾病者，研究药物过敏者及妊娠哺乳期女性。将患者随机分为2组：对照组45例，男26例，女19例；年龄33～65(47.23±6.90)岁；饮酒史11～23(16.51±3.86)年；病程1～9(5.17±1.40)年。观察组45例，男25例，女20例；年龄31～64(47.10±6.87)岁；饮酒史12～25(16.70±3.91)年；病程1～10(5.24±1.44)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 对照组给予多烯磷脂酰胆碱[赛诺菲(北京)制药有限公司生产，国药准字H20059010，规格228 mg]口服，456 mg/次，3次/d。观察组在此基础上加用四逆散加减治疗，组方：丹参20 g、黄芪15 g、太子参15 g、枳实15 g、芍药15 g、白术15 g、茯苓15 g、鳖甲15 g、柴胡15 g、炙甘草10 g，1剂/d，水煎早晚分服。2组治疗时间均为12周。

1.3观察指标 ①症状体征评分：根据《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[7]对疲倦乏力、胁肋疼痛、脘闷、食欲不振、大便不爽及身目黄染情况进行评分计算，分值越高提示病情越严重。②肝功能指标：采用全自动生化分析仪检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转移酶(GGT)、总胆红素(TBil)水平。③肝纤维化指标：采用放射免疫法检测透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层黏蛋白(LN)水平。④TIMP-1和TGF-β1：采用酶联免疫吸附法检测TIMP-1和TGF-β1水平。⑤临床疗效：参照文献[7]制定疗效评定标准。显效：相关症状体征显著减轻或消失，肝纤维化指标较基线水平下降>50%；有效：相关症状体征有所减轻，肝纤维化指标较基线水平下降25%～50%；无效：未达上述标准。⑥不良反应发生情况：记录患者治疗过程中恶心呕吐、腹泻及腹胀发生例数，计算百分比。

2 结 果

2.12组治疗前后症状体征评分比较 2组治疗后疲倦乏力、胁肋疼痛、脘闷、食欲不振、大便不爽及身目黄染评分均显著降低(P均<0.05)，且观察组积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后症状体征评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后肝功能指标比较 2组治疗后ALT、AST、GGT及TBil水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上指标水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后肝纤维化指标比较 2组治疗后HA、PCⅢ、Ⅳ-C及LN水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且观察组以上指标水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后TIMP-1和TGF-β1水平比较2组治疗后TIMP-1和TGF-β1水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上指标水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表2 2组治疗前后肝功能指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后肝纤维化指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后TIMP-1和TGF-β1水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组临床疗效比较 对照组45例中，显效13例，有效20例，无效12例，总有效率73.33%；观察组45例，显效30例，有效12例，无效3例，总有效率93.33%；观察组临床治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。

2.62组不良反应发生情况比较 对照组发生腹泻2例，腹胀1例，不良反应发生率为6.67%；观察组发生恶心呕吐1例，腹泻3例，腹胀1例，不良反应发生率为11.11%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

肝脏是乙醇代谢和毒素清除主要脏器之一，超过95%乙醇在肝脏内完成分解代谢形成乙醛；当人体长期大量摄入乙醇后可导致肝脏代谢能力饱和，氧化率显著提高[8]；而产生的乙醛可通过结合肝细胞膜表面相关蛋白，影响细胞流动性和通透性，导致肝细胞损伤；同时乙醛还能够影响肝脏微管系统功能，诱发过量蛋白及脂质在肝脏中沉积；此外其可损伤线粒体功能，影响氧化磷酸化和脂类代谢，诱发肝脏脂肪样变性及自由基损伤[9]。目前医学界对于酒精性肝纤维化发病机制尚未彻底阐明，多认为TIMP-1和TGF-β1在病情发生发展过程中发挥着关键作用[10]。TGF-β1属于促胶原合成因子之一，多在肝细胞损伤及局部炎症反应时显著升高，其水平与肝纤维化病情严重程度呈正相关；其可通过刺激炎性细胞因子趋化聚集，加快肝细胞凋亡和坏死进程，增强肝星状细胞功能，诱发细胞外基质沉积[11]。TIMPs是调节肝实质细胞外基质代谢重要细胞因子之一，能够高效拮抗细胞外基质代谢，导致基质降解水平下降，从而加重肝脏纤维化程度[12]。

多烯磷脂酰胆碱是目前治疗酒精性肝纤维化的临床一线药物，主要由大豆磷脂提取获得，主要药物成分为1,2二亚酰磷脂胆碱，在进入人体后能够快速修复损伤肝细胞膜，降低细胞色素CYP2E1活性和氧自由基形成量，具有一定肝细胞功能保护作用[13]；但多烯磷脂酰胆碱单纯应用仅能部分缓解症状体征，总体有效率为40%～75%，且远期进展为肝硬化比例较高[14]。

祖国传统医学将酒精性肝纤维化归于“酒癖”范畴，认为肝郁脾虚为该病基本病机之所在[15]。长期酗酒可致湿毒内蕴于肝，气机瘀滞，气血无以濡养脏腑，而肝气郁滞还可致经脉疏通不利、脾胃气机上逆，久之则发为胁胀不舒、食欲不振及恶心呕吐诸症[16]，故中医治疗当以疏肝行气、健脾通脉为主。本研究所用四逆散组方中丹参通络化瘀，黄芪健脾益气，太子参大补元气，枳实破气散痞，芍药平肝调经，白术益气燥湿，茯苓渗湿利水，鳖甲滋阴散结，柴胡疏肝解郁，而炙甘草则调和诸药以共奏调和肝脾、透邪解郁、疏肝理脾之功效。现代药理学研究证实，黄芪中的黄芪多糖成分可有效拮抗肝星状细胞增殖活化，减少细胞外基质沉积量，进而有效延缓肝纤维化进程[17]；茯苓能够有效提高血清MMP-2表达，抑制TIMP-2合成，促进细胞外基质降解[18]；柴胡具有下调血清瘦素和TGF-β1水平，拮抗肝星状细胞活化进程及降低氧自由基合成量等作用[19]。

本研究结果显示，治疗后观察组各项中医症状评分及肝功能指标、肝纤维化指标和TIMP-1、TGF-β1水平均显著低于对照组，临床治疗总有效率显著高于对照组，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。这提示四逆散加减联合多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性肝纤维化可有效缓解相关症状体征，保护肝脏功能，延缓肝纤维化进程，可能与明显下调TIMP-1和TGF-β1水平有关。