乌司他丁联合床旁高流量持续血液净化治疗重症急性胰腺炎效果观察

孙玮

(山东省立第三医院，济南250031)

重症急性胰腺炎(SAP)是临床常见急症，可导致全身性的炎症反应和炎性细胞因子释放[1,2]，其病情较凶险，病程进展快，病死率较高。多数学者认为，SAP患者体内存在抗炎-抑炎的平衡紊乱，机体不能拮抗过度的炎症反应，从而导致全身性的炎性反应综合征。SAP的临床治疗以维持水电解质平衡、维持血流动力学稳定、抑制胰酶及消化酶等为主，乌司他丁是蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶和弹性蛋白酶活性，床旁高流量持续血液净化可有效清除循环中的炎性因子，治疗效果较显著[3,4]。但乌司他丁联合床旁高流量持续血液净化治疗SAP的报道较少。研究显示，晚期炎性介质高迁移率族蛋白1(HMGB1)在SAP患者中高表达，而且与预后有关[5]。肥胖抑制素(Obestatin)是一种多肽分子，在胰腺中表达，有抑制摄食、空肠收缩和胃排空的作用[6]。本研究观察了SAP患者采取乌司他丁联合床旁高流量持续血液净化治疗对其血清HMGB1、Obestatin水平的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年1月～2017年6月我院收治的SAP患者120例，男63例、女57例，年龄24～66(34.2±4.1)岁。发病原因：暴饮暴食34例，胆道疾病史46例，酗酒16例，其他原因24例。纳入标准：①符合《急性胰腺炎诊治指南》[7]中SAP的诊断标准，经影像学检查确诊；②均有完整的饮食资料；③入组前未使用对本研究有影响的药物。排除标准：①严重肝、肾、心脏功能不全；②严重并发症；③其他急腹症；④血液系统、免疫系统疾病；⑤恶性肿瘤。按照投硬币法将患者随机分为观察组和对照组各60例，两组性别、年龄、发病原因具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，患者和家属均知情并同意。

1.2 治疗方法 两组均给予常规基础治疗，包括低流量吸氧、禁食、胃肠减压、营养支持、维持水电解质平衡、抗休克、预防使用抗生素、止痛解痉等。对照组给予乌司他丁治疗，将20～25万U乌司他丁加入5%葡萄糖注射液500 mL中静滴，1次/d。观察组在对照组的基础上进行床旁高流量持续血液净化。使用贝朗/CRRT/Diapact型血滤机，创建体外循环，连续进行静脉-静脉血液滤过，15 h/d，根据患者的自身情况调整置换液中的电解质成分以及浓度。置换液流速为2 000～2 500 mL/h，血流速度170～180 mL/min。同时使用低分子肝素钠和枸橼酸钠在血液滤过时行抗凝治疗。定期使用生理盐水对所有滤器进行清洗，治疗1周。

1.3 观察指标 ①观察两组住院时间、腹痛消失时间。②从治疗开始后每天采集静脉血3 mL，使用全血自动生化分析仪检测血清淀粉酶含量，记录血清淀粉酶恢复至正常水平所用的时间。③治疗前后采集空腹肘静脉血5 mL，采用放射免疫法检测血清炎性因子IL-6、IL-8、TNF-α水平。④治疗前后采集空腹肘静脉血5 mL，采用ELISA法检测血清HMGB1、Obestatin水平。

1.4 疗效判定标准 治疗1周后观察两组疗效。显效：治疗后患者症状、体征消失，血清淀粉酶恢复至正常范围；有效：治疗后患者症状、体征减轻，血清淀粉酶有所降低但未降至正常范围；无效：治疗后患者症状、体征改善不明显甚至加重，血清淀粉酶未降低。

2 结果

2.1 两组疗效比较 观察组显效40例，有效17例，无效3例，总有效率95.0%；对照组分别为31、8、21例及65.0%。观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.2 两组住院时间、腹痛消失时间、血清淀粉酶恢复时间比较 观察组住院时间、腹痛消失时间、血清淀粉酶恢复时间均较对照组短(P均<0.05)，见表1。

2.3 两组血清炎性因子水平比较 治疗前两组血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组IL-6、IL-8、TNF-α水平均降低，观察组低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组血清炎性因子水平比较

2.4 两组血清HMGB1、Obestatin水平比较 治疗前两组血清HMGB1、Obestatin水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组血清HMGB1、Obestatin水平均降低，观察组低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 两组血清HMGB1、Obestatin水平比较

3 讨论

SAP是由激活的胰酶进入胰腺组织中，使胰腺发生自身消化，导致胰腺以及胰腺周围发生炎症反应。SAP常由暴饮暴食、饮酒、髙脂饮食以及胆道感染等引起，可使胰腺功能发生紊乱，使胰腺酶过度激活，导致胰腺水肿、出血甚至坏死，病情较严重，病情发展迅速，并发症较多，预后较差。目前临床主要采取禁食、胃肠减压、营养支持等治疗，随着诊断水平、治疗水平的提高，SAP患者能获得较好的治疗，但病死率仍较高。

SAP患者体内发生过度激活酶系统的反应，引起胰腺导管内的压力显著增加，从而使胰酶分泌量增多，使胰腺以及周边的组织发生自我消化反应，因此降低体内相关的酶活性可有效改善症状。乌司他丁是由143个氨基酸组成的一种蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、纤溶酶以及弹性蛋白酶等有较明显的抑制作用，可使溶酶体膜稳定，可减少酶的释放。乌司他丁还能够抑制炎症因子以及自由基，改善患者的免疫状态，减少患者的机体损伤[8～10]。床旁高流量持续血液净化能够清除患者体内的细胞因子及炎症介质，可调节免疫功能，改善患者心、肾、肺等脏器功能[11]。本研究结果显示，观察组总有效率为95.0%，高于对照组的65.0%；观察组住院天数、腹痛消失天数、血清淀粉酶恢复天数短于对照组，提示乌司他丁联合床旁高流量持续血液净化治疗SAP效果良好，能够促进患者临床症状快速改善。

SAP患者主要的症状是全身炎性反应，患者体内的白细胞被过度激活，中性粒细胞可向炎症部位迁移，使炎症介质释放增加。研究表明，炎症因子与SAP的发病、发展和预后显著相关[11]。IL-6是急性反应期炎症介质，对全身炎症反应有诱导作用，可增加血管通透性，参与补体活化，使胰腺发生持续的坏死，同时还能促进TNF-α释放，形成恶性循环。IL-8是一种趋化性细胞因子，能够促进炎症细胞趋化和增殖，对局部炎症反应有介导作用，参与迟发型超敏型炎症和细胞免疫，使机体局部发生炎症反应。TNF-α是主要的炎症介质，可作为始发因子激发一系列级联反应，作用于多种细胞，促进IL-1、IL-6生成，增加毛细血管的通透性，从而使局部发生缺血和血栓形成[12,13]。本研究结果显示，两组治疗后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均较治疗前降低，观察组低于对照组。表明乌司他丁联合床旁高流量持续血液净化能够有效改善患者的炎症反应，降低炎症介质水平，有效改善SAP患者的炎症反应，改善预后。

HMGB1是一种高度保守的核蛋白，主要分布在哺乳动物细胞中，有促炎作用。研究表明，HMGB1在SAP患者的高表达与患者的病情严重程度、预后有关。本研究结果显示，观察组治疗后HMGB1水平较治疗前降低。表明乌司他丁联合床旁高流量持续血液净化治疗SAP可以通过降低HMGB1水平来抑制炎症反应。

Obestatin是新发现的多肽分子，是Chrelin基因经过翻译、修饰后产生的一种生物活性肽。Obestatin可在多种器官中作为保护剂发挥促进愈合的作用。研究发现，Obestatin可在胰腺中表达，由胰岛β细胞分泌，能够通过抑制蛙皮素及缺血再灌注诱发的急性胰腺炎的进展，保护胰岛β细胞，对胰腺有保护作用。另有研究表明，Obestatin对缺血再灌注诱发的肺和回肠损伤也有保护作用[14]。外源性的Obestatin可减轻急性胰腺炎的严重程度，加速其恢复，可能是由于Obestatin的抗炎作用[15]。本研究表明，观察组给予乌司他丁联合床旁高流量持续血液净化治疗后，血清Obestatin水平较治疗前降低。表明乌司他丁可消除炎症因子，增强患者的免疫功能，保护胰腺，为患者的康复提供了基础；同时床旁高流量持续血液净化能够清除细胞因子，改善免疫状态，减轻炎症反应。二者联合作用，共同促进患者临床症状快速改善。

综上所述，乌司他丁联合床旁高流量持续血液净化治疗SAP效果良好，能够有效缓解患者的炎症反应，降低血清HMGB1、Obestatin水平，促进患者临床症状得到快速改善。