甲状腺功能正常的2型糖尿病患者血清FT4水平与糖尿病视网膜病变发生的相关性

王菲，汪剑，孔小岑，李惠琴，谭明娟

(1南京医科大学附属妇产医院，南京210004；2南京医科大学附属南京医院)

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，是成年人视力损害和致盲的主要原因[1]。研究预测DR发生发展的危险因素十分重要。前瞻性研究表明，严格控制血糖、血压可以减缓T2DM患者DR发生发展的进程[2]。然而，另外一些研究表明，部分血糖血压控制良好的T2DM患者仍然会发生严重的DR，这表明除了高血糖、高血压以外仍有其他危险因素参与DR的发生发展[3]。甲状腺激素对糖尿病微血管病变的影响备受关注，研究表明即使甲状腺激素水平在正常范围内，血清甲状腺激素水平亦与糖尿病肾病(DN)的发生密切相关[4]。因此，我们推测甲状腺激素对糖尿病微血管病变的影响可能已延伸至甲状腺功能正常的患者。目前，甲状腺功能正常的T2DM患者中血清甲状腺激素水平与DR的关系仍未知。因此，本研究拟在甲状腺功能正常的成年T2DM患者中研究甲状腺激素水平与DR之间的潜在联系。

1 资料与方法

1.1 临床对象 选取2011年1月～2012年12月入住南京市第一医院内分泌科的甲状腺功能正常T2DM患者254例，男137例、女117例，年龄(69.96±6.62)岁。T2DM诊断符合WHO 1999年糖尿病诊断标准。所有入选者由有经验的眼科专科医师进行眼底检查和眼底照相(拓普康TRC-NW7SF)，必要时行荧光素眼底血管造影检查，根据国际临床分型糖尿病眼底病变依据分为非糖尿病视网膜病变(NDR)200例、DR 54例。纳入标准：T2DM患者；年龄≥18岁；甲状腺功能正常[促甲状腺激素(TSH)0.35～5.50 mIU/L；游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)3.5～6.5 pmol/L；游离甲状腺素(FT4)11.5～22.7 pmol/L]。排除标准：既往有甲状腺疾病史；非糖尿病引起的视网膜病变；合并肝肾功能不全、炎症性疾病、其他内分泌疾病(如艾迪生病、库欣综合征、垂体腺瘤和垂体功能减退症等)或恶性肿瘤；近3个月内使用影响甲状腺功能药物者(如胺碘酮等含碘药物、锂剂、甲状腺素制剂、糖皮质激素等)；T2DM急性并发症；妊娠或哺乳妇女。

1.2 血清FT3、FT4、TSH水平检测 所有入选者均禁食8 h后采集血样，采用Cobas E601型全自动电化学发光仪、罗氏试剂盒检测血清FT3、FT4、TSH水平。

2 结果

2.1 DR与NDR患者血清FT3、FT4、TSH水平比较 与NDR患者相比，DR患者血清FT4水平较低(P<0.01)。见表1。

表1 NDR与DR患者FT3、FT4、TSH比较

2.2 不同血清FT4水平与DR的关系 血清FT4水平Q1～Q4患者的DR患病率分别为37.88%(24/64)、19.35%(12/64)、14.28%(9/63)和12.70%(8/63)，DR的患病率随着FT4水平升高而下降(P<0.05)。血清FT4高四分位的患者发生DR的风险是血清FT4低四分位患者的0.241倍(Ptrend=0.003)。见表2。

表2 不同血清FT4水平与DR的关系

3 讨论

除了DR的传统危险因素外，最近的一些研究显示，甲状腺功能与DR的发生密切相关。Yang等[5]研究表明，亚临床甲状腺功能减退症(SCH)较正常甲状腺功能人群有较高的DR患病率，并且SCH与DR的发生独立相关。另一项临床荟萃分析总结了36篇报道，结果显示SCH发生DR的风险为正常甲状腺功能人群的1.42倍[6]。近期有结果表明，DN作为另一个糖尿病的微血管并发症，即使在甲状腺功能正常的T2DM患者，甲状腺功能亦与DN的发生密切相关[4]。这些结果表明，在正常范围内甲状腺功能的改变也可能与糖尿病微血管病相关联。然而，未有研究在甲状腺功能正常的T2DM患者中分析甲状腺功能与DR发生的关系。

几个潜在的机制可能解释血清FT4正常低值与DR发生增加的关系。首先，FT4水平的降低可能间接导致血压的增加，从而引起DR发生的增加。甲状腺功能减退和SCH患者全身血管阻力增加、血压增加[7]。此外，即使在甲状腺功能正常的受试者中，甲状腺激素水平的下降亦与血压的增加密切相关[8]。其次，降低的FT4水平可能通过血管内皮功能障碍导致DR的发生。Lekakis等[9]研究表明，甲状腺功能减退症患者和SCH患者有异常的血流介导的内皮依赖性舒张功能。血管内皮细胞受损导致血管通透性增加和血管收缩剂(如内皮素、血栓素A2等)的增加，从而导致DR的进一步恶化[1]。最后，低甲状腺水平可能通过影响糖代谢，从而引起DR的发生。一项17 061例正常甲状腺功能受试者的前瞻性研究结果表明，甲状腺激素正常低值者容易发生糖尿病[10]。

本研究发现，与NDR患者相比，DR患者血清FT4水平较低，血清FT4最低四分位患者DR的患病率较高，且血清FT4高四分位的患者发生DR的风险是血清FT4低四分位患者的0.241倍，表明DR患者较NDR患者具有较低的血清FT4水平，DR的患病率随着FT4水平升高而下降，在甲状腺功能正常的T2DM患者中血清FT4水平与DR相关；而TSH和FT3的血清水平与DR无明显相关性，其相关生物学机制仍不清楚。本研究结果表明，在正常甲状腺功能T2DM患者中，甲状腺激素对于外周组织的作用与甲状腺激素对于中枢组织TSH的反馈作用可能存在着差异，这种差异可能是由于中枢和外周组织中甲状腺受体亚型表达的不同以及1型和2型脱碘酶表达的不同有关[11]。TSH受体的基因多态性也可能影响外周血中甲状腺激素和TSH的比值[12]。因此，在正常甲状腺功能的T2DM患者中，可能血清FT4的水平与DR的危险因素关系更加密切。

本研究存在一些局限性。首先，由于其横截面的性质，FT4的降低与DR的因果关系需要进一步在前瞻性研究中进行证实。其次，由于增殖性DR的病例较少，我们无法分析甲状腺激素和增殖性DR的关系。在未来的研究中，我们将扩大样本量评估甲状腺功能和增殖性DR的关系。

综上所述，在甲状腺功能正常的T2DM患者中，血清FT4水平降低与DR的发生独立相关。今后需要进一步进行前瞻性研究，来验证是否正常FT4低值与DR发生增加相关。