不同高血压分级的2型糖尿病患者血清LGR4水平变化及意义

张灿，李宝新，郭淑芹，常文龙，王翯，姚琪，张云良

(1承德医学院，河北承德067000；2保定市第一中心医院)

流行病学研究表明，我国糖尿病的患病率为11.6%[1]。糖尿病患者往往合并高血压，高血压可使血糖水平控制欠佳，两者相互影响、相互加重，可能存在着一定的联系。富含亮氨酸的G蛋白偶联受体-4(LGR4)也称CPR48，是LCR家族成员，目前仍是一个孤儿受体，在下丘脑中高度表达，在体内分布广泛，在肾脏、肾上腺、骨骼等处均有表达，参与机体能量代谢平衡的调节，影响血压、血糖的调节[2]。我们检测了不同高血压分级的糖尿病患者血清LGR4水平变化，探讨血清LGR4水平与糖尿病患者高血压程度的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年9月～2017年4月在保定市第一中心医院内分泌科住院的2型糖尿病患者240例，年龄40～70岁，其中男120例、女120例，BMI(25.99±3.40)kg/m2，糖尿病病程(5.59±3.84)年，高血压病程(6.12±3.41)年。均符合1999年世界卫生组织2型糖尿病诊断标准[4]。空腹静脉血糖(FBG)为(9.16±3.20)mmol/L，TC(5.17±0.80)mmol/L，TG(1.67±0.28)mmol/L，ALT(23.55±6.45)U/L，血肌酐(Scr)(75.04±14.74)μmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)8.82%±2.01%。连续3 d在清晨安静状态下，测量双上肢的收缩压(SBP)与舒张压(DBP)，依据2010年中国高血压防治指南[3]推荐的测量要求及高血压诊断和分级标准，将受试者分为单纯2型糖尿病组[DS组，SBP ≤139 mmHg和(或)DBP≤89 mmHg]、2型糖尿病合并高血压1级组[DH1组，SBP 140～159 mmHg和(或)DBP 90～99 mmHg]、2型糖尿病合并高血压2级组[DH2组，SBP 160～179 mmHg和(或)DBP 100～109 mmHg]、2型糖尿病合并高血压3级组[DH3组，SBP≥180 mmHg和(或)DBP≥110 mmHg]各60例。排除标准：1型糖尿病、妊娠期糖尿病及特殊类型糖尿病；糖尿病病程15年以上；合并严重心、脑、血液等系统疾病；伴有严重急慢性糖尿病并发症(糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等)；肝肾功能严重异常者。选取同期60例健康体检者作为健康对照组(NS组)，其中男30例、女30例。本研究获保定市第一中心医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 血清LGR4水平检测 各组均禁食8～10 h后，于次日清晨采集空腹静脉血5 mL，以4 000 r/min离心5 min，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清LGR4水平，上海酶联免疫生物科技有限公司提供试剂盒，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 各组血清LGR4水平比较 NS组、DS组、DH1组、DH2组、DH3组血清LGR4水平分别为(40.16±14.31)、(48.22±16.08)、(53.74±16.09)、(58.98±13.63)、(66.65±14.02)pg/mL，DS组、DH1组、DH2组、DH3组血清LGR4水平均高于NS组，DH2组、DH3组血清LGR4水平均高于DS组，DH3血清LGR4水平均高于DH1组、DH2组(P均<0.05)。

2.2 血清LGR4与血压、血糖的相关性 LGR4与SBP(r=0.29)、DBP(r=0.20)、高血压病程(r=0.17)、HbA1c(r=0.13)呈正相关(P均<0.01)。

2.3 血清LGR4水平与各影响因素相关性分析 血清LGR4水平与SBP(β=0.27)、DSP(β=0.22)均呈正相关(P均<0.05)。以LGR4为因变量的逐步多元线性回归中，SBP、DSP是影响LGR4的主要因素。见表1。

表1 糖尿病患者血清LGR4水平的影响因素

3 讨论

随着生活水平的提高，2型糖尿病和高血压已经成为威胁人类健康的两大常见疾病。糖尿病人群中高血压发生早，其患病率高峰较非糖尿病人群提前，约50%的糖尿病患者合并有血压的升高[4,5]。长期的血糖控制不佳会引起肾脏损害，而肾脏的损害可导致血压升高；高血糖状态易引起体内血管壁的损害，使得血管阻力增大，进而血压增高[6]。同时，高血压也会反过来影响加重肾脏负担，促进血管硬化，增加血糖的控制难度，两者互为影响，相互促进，共同影响着患者的健康[7]。LGR4在体内广泛分布，有动物实验研究显示当LGR4基因敲除以后，大鼠的血糖、血压均会有明显的好转[2]。但是，目前对LGR4的研究多集中在肿瘤和骨代谢方面，在内分泌代谢方面研究较少。本文旨在以不同高血压等级的2型糖尿病患者为研究对象，检测体内LGR4的水平变化并进行分析。

LGR由于其独特的长链富含亮氨酸重复细胞外结构域的自然特性而被定义。LGR4是富含亮氨酸G蛋白偶联受体家族的成员[8]。区别于通过G蛋白发挥作用的经典G蛋白偶联受体，LGR4主要通过Wnt/β-连环蛋白调节细胞增殖、分化以及维持成熟细胞稳态，LGR4广泛在组织中表达，包括生殖系统、泌尿系统、感觉系统、消化系统、内分泌系统以及中枢神经系统，在细胞发展过程中，发挥着多重的功能[2]。有研究认为，LGR4是Wnt信号转导的目标基因，LGR4作为RSPO的协同受体介导Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)的信号通路，激活的Wnt信号通路可以降低血管壁的弹性，使血管硬化，进而增加血管阻力，血压升高；当LGR4基因突变或者被敲除后，Wnt靶基因的表达就会受到抑制，从而阻止Wnt/β-catenin联蛋白信号通路，使得高血压状态得到一定的缓解[9,10]。反过来，Wnt信号通路异常激活也会引起LGR4的表达增加[11]。本研究发现，DS组、DH1组、DH2组、DH3组血清LGR4水平均高于NS组，提示LGR4的表达与血压有关；DH3血清LGR4水平高低于DH1组、DH2组，LGR4与SBP、DBP、高血压病程呈正相关，提示LGR4可能随着血压等级升高呈升高趋势，可能与LGR4影响Wnt通路、进而影响患者的血压变化有关。

除此之外，R蛋白是Wnt /β-catenin信号通路的受体激动剂，富含亮氨酸的G蛋白偶联受体也是R蛋白的受体[12]。研究表明，LGR4蛋白与其家族成员LGR5、LGR6共同构成R．spondins(RSPOs)受体，受体与RSPOs结合后，不仅可以增强Wnt/β-catenin信号通路的活性，还有助于能量代谢的调节[13]。RSPOs家族蛋白被认为是配体的LGR4亚科。胰岛素可以正向调节RSPO1和RSPO3 mRNA表达[14]。LGR4通过与RSPOs蛋白结合都可以放大Wnt信号转导通路，非经典的Wnt信号通路可以影响葡萄糖外周体的表达，从而影响外周组织对胰岛素的利用，此外Wnt信号通路可以调节胰高血糖素-1的生成，与血糖的关系密切[9]；LGR4在胰岛细胞中高度表达，胰岛细胞可以分泌胰岛素和胰高血糖素参与机体血糖的调节[2]。本研究发现，DS组、DH1组、DH2组、DH3组血清LGR4水平均高于NS组，提示糖尿病患者血清LGR4水平增高，表明LGR4可能参与血糖的调节；DH2组、DH3组血清LGR4水平均高于DS组，DH3血清LGR4水平均高于DH1组、DH2组，提示相比较于单纯的糖尿病患者，糖尿病合并高血压患者中血清LGR4水平也显著上升，LGR4可能也参与糖尿病患者血压的调控，并且血糖与血压两者水平的升高可能有一定的叠加作用；多元线性回归分析结果显示，血清LGR4水平与SBP、DSP均呈正相关，提示LGR4可能通过正向调节糖尿病患者血压水平影响患者血压情况。

综上所述，糖尿病合并高血压患者体内血清LGR4水平显著升高，LGR4与血压水平呈正相关，LGR4可能与糖尿病患者高血压的发生、发展存在着密切的关系。