巨细胞病毒感染对全面性发育迟缓婴幼儿听力、智力及运动功能发育的影响

王文雯，吴德，唐久来

(安徽医科大学第一附属医院高新院区，合肥230088)

人巨细胞病毒(hCMV)是一种含双链DNA的疱疹病毒，对人体的组织细胞具有普遍嗜性，且人群普遍易感。hCMV是婴幼儿先天性及出生后早期病毒感染的常见病原体，也是导致婴幼儿严重发育畸形仅次于脑性瘫痪的第二大原因[1]。本文对hCMV感染和无感染的全面性发育迟缓(GDD)婴幼儿进行了听力、智力及运动功能发育情况的比较研究，以了解hCMV感染对神经发育的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年1月～2018年1月就诊于安徽医科大学第一附属医院并首次确诊为GDD合并hCMV感染患儿60例(感染组)，GDD符合《精神障碍诊断与统计手册》第5版中的诊断标准。hCMV感染符合中华医学会儿科学分会消化学组关于hCMV感染的诊断标准[2]。其中患儿男29例、女31例，年龄(5.37±3.05)个月。在各高危因素中有宫内发育迟缓11例，宫内窘迫10例，新生儿窒息23例，病理性黄疸12例，新生儿缺氧缺血性脑病(HIE) 8例，无高危因素患儿11例。选取同期首次诊断为GDD且无hCMV感染患儿64例(对照组)，其中男33例、女31例，年龄(5.34±3.49)个月。在各高危因素中有宫内发育迟缓14例，宫内窘迫9例，新生儿窒息27例，病理性黄疸14例，新生儿HIE 9例，无高危因素患儿12例。两组性别、年龄以及导致GDD的高危因素组成差异均无统计学意义。纳入标准：入选婴幼儿未曾接受过康复治疗；未进行抗hCMV的相关治疗；无脑性瘫痪、严重癫痫、颅内出血、先天性甲减等影响运动或智力的疾病；未使用具有耳毒性的相关药物，且无先天性耳聋家族史；家长知情同意。排除标准：合并有风疹病毒、肝炎病毒、HIV或梅毒感染中任何一项感染性疾病；有明显表观异常的遗传代谢性疾病；婴幼儿不能配合完成相关的检查及量表评估；家长未同意。

1.2 听力检测 使用脑干听觉诱发电位(BAEP)对经水合氯醛诱导睡眠后的婴幼儿进行听力检测。分级标准[3]如下：正常听力(≤30 dB)，轻度损伤(31～50 dB)，中度损伤(51～70 dB)，重度损伤(71～90 dB)，极重度损伤(>90 dB)。若双耳听力检测结果所属分级不同，以较高分级为该婴幼儿的听力分级。

1.3 智力评估 使用Gesell发育量表进行智力评估，包括粗大运动、精细运动、应物能、言语能、应人能5个能区，结果用发育商(DQ)表示。分级如下：正常：>85分，边缘状态：76～85分，轻度发育迟缓：66～75分，中度发育迟缓：41～65分，重度发育迟缓：<41分。

1.4 运动功能评估 粗大运动功能评估采用粗大运动功能评估量表88项(GMFM88项)。精细运动功能评估采用复旦大学附属儿科医院编制的精细运动功能评估量表(FMFM)。

2 结果

2.1 两组听力障碍程度比较 感染组中听力正常、轻度损伤、中度损伤、重度损伤及极重度损伤患者分别为17(28.33%)、21(35.00%)、12(20.00%)、6(10.00%)、4例(6.67%)，对照组分别为42(65.63%)、14(21.88%)、4(6.25%)、2(3.13%)、2例(3.13%)，两组听力损伤程度构成比较，uc=18.550，P<0.05。

2.2 两组智力发育程度比较 感染组在粗大运动、言语能及总DQ方面评分差异均有统计学意义(t分别为-7.712、-4.127、-4.288，P均<0.05)，在精细运动、应物能及应人能方面，两组评分差异均无统计学意义(t分别为-1.661-1.848、-1.423，P均>0.05)。见表1。感染组中智力发育正常、边缘状态、轻度发育迟缓、中度发育迟缓及重度发育迟缓分别为2(3.33%)、7(11.67%)、26(43.33%)、25(41.67%)、0例，对照组分别为0、17(26.56%)、44(68.75%)、3(4.69%)、0例，两组智力发育程度构成比较差异有统计学意义(uc=27.981，P<0.05)。

表1 两组智力发育程度比较( 分，

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.3 两组运动功能比较 感染组与对照组GMFM评分分别为13.5(8,31.5)、21(12,38.5)分，两组比较，Z=-1.966，P<0.05。感染组与对照组FMFM评分分别为15(9,26)、15(7,26)分，两组比较，Z=-0.471，P>0.05。

3 讨论

hCMV感染率在不同的国家和地区差异很大。大多数欧洲国家的成年女性hCMV血清阳性率为40%，而大多数的非洲和亚洲国家血清阳性率高达90%[4,5]。Shan等[6]报道，我国妊娠妇女中hCMV感染的发病率超过90%，婴幼儿的发病率高达1%。虽然约90%的先天性hCMV感染为无症状感染[7]，仅有约10%的婴幼儿会出现hCMV感染的相关症状[8]；但hCMV原发感染后常引起终身潜伏或持续性感染[9]，并对宿主的多个系统造成广泛性损伤。

3.1 hCMV感染对听力的影响 hCMV感染是导致患儿听力障碍最为常见的原因。本研究结果表明，感染组听力障碍的比率以及严重程度均较对照组高。虽然对照组中有部分婴幼儿表现为轻度的听力障碍，但因为听力的发育水平与神经系统发育的成熟程度相关，因此无感染婴幼儿听力阈值的增高可能与其神经系统发育尚不成熟有关。茅学英等[10]也认为，在新生儿期和婴幼儿期的听力检测中各波潜伏期较正常成人延长可能只是一种生理现象。hCMV感染可以导致不同程度的听力障碍，但由于人类耳蜗的病理标本难以获得，因此hCMV对人类造成听力障碍的具体机制目前尚不明确。Bradford等[11]对小鼠CMV感染模型的研究表明，CMV感染导致的听力障碍可能与病毒诱导耳蜗产生持续性的炎症反应以及螺旋神经节细胞数量减少有关。

3.2 hCMV感染对智力发育的影响 本研究结果表明，感染组的总DQ较对照组降低，两组间智力发育有差异。Uematsu等[7]也认为，hCMV会对婴幼儿的智力发育产生影响。Paul等[12]指出，hCMV不仅可以对症状性感染婴幼儿的智力发育产生影响，对无症状感染的婴幼儿同样会造成智力损伤。潘娜娜等[13]的研究表明，hCMV可以导致大脑神经元变性坏死，神经髓鞘溶解，还可破坏海马的结构。这可能是导致感染者智力发育落后的原因之一。

3.3 hCMV感染对粗大运动和精细运动发育的影响 本研究结果表明，两组GMFM评分差异有统计学意义，而FMFM评分比较差异无统计学意义，此结果与Gesell发育量表的结果相一致。De Kegel等[14]对hCMV感染婴幼儿早期运动发育的研究表明，感染组的婴幼儿无论有无听力障碍，其粗大运动发育均较正常组落后，且症状性感染婴幼儿相较无症状性感染者来说发育落后更为明显。

运动功能的发育除了需要健全的肢体外，还需要一定的空间感知、定位和平衡控制能力。这依赖于不同感觉输入系统(如前庭，视觉，听觉系统)信息的集中整合和微调[15]。本研究虽未对hCMV感染婴幼儿的视觉发育进行检测，但已有学者报道，hCMV感染可以导致视网膜炎和前庭功能障碍，而这些加重了对运动功能发育的不利影响。

综上所述，hCMV感染可以对婴幼儿期的神经发育产生影响，并加重GDD婴幼儿听力障碍、智力发育及粗大运动功能发育障碍。虽然现有的药物治疗仅能抑制病毒的复制，不能彻底清除病毒，但使用更昔洛韦进行抗病毒治疗可以维持并且提高感染者的听力水平，并改善神经发育的结果。因此，应提高对hCMV感染的重视，并做到早期诊断和治疗，尽量改善神经发育结果。