Myo-肌醇对多囊卵巢综合征患者脂代谢异常及胰岛素抵抗的改善作用及机制

周芳

(荆门市第二人民医院，湖北荆门 448000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是严重影响育龄期妇女生育率的常见内分泌及代谢紊乱性疾病，根据欧洲人类生殖协会及美国胚胎生殖医学会统计发现,育龄期妇女发病率15%～20%[1]。PCOS临床主要表现为月经周期不规则、无排卵、不孕症、高雄激素血症等，B超检测卵巢呈多囊样改变，发病机制现仍不清楚[2]。近年，越来越多的研究发现，PCOS还可引起多种代谢功能异常，包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐受功能降低、糖尿病、脂代谢异常、代谢综合征等[3]。脂肪细胞因子通过自分泌及旁分泌作用，调节脂肪细胞分化和代谢及局部炎性反应，与肥胖、胰岛素抵抗等有密切联系[4]。部分脂肪因子亦会影响糖代谢,并参与生殖系统的调节，如腹腔脂肪型丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)、脂联素、网膜素(Omentin)等与胰岛素敏感性密切相关[5]。应用胰岛素增敏剂如二甲双胍治疗PCOS可显著增强患者的长期疗效[6]。研究[7]表明，二甲双胍可能具有改善PCOS患者代谢和生殖异常的作用，主要表现为减轻体质量、改善胰岛素抵抗、降低雄激素水平、恢复正常月经周期和排卵，但其临床推广应用受到了胃肠道等不良作用的限制[8]。新近研究[9～11]发现，应用含有肌醇的新型胰岛素增敏剂治疗PCOS可显著改善患者的胰岛素敏感性，降低雄激素含量，并减少炎症因子表达水平。与二甲双胍不同，Myo-肌醇治疗PCOS尚未发现任何不良作用。Myo-肌醇进入机体后可生成三磷酸肌醇，作为第二信使调控一些激素如促甲状腺激素和促卵泡激素分泌，从而调节糖吸收，增加胰岛素敏感性[12,13]。本研究选择PCOS这一妇科常见的多系统综合征群体为研究对象，选定Omentin、C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9(CTRP9)、Vaspin这三种脂肪因子为主要研究指标，探讨Myo-肌醇治疗PCOS患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月～2017年2月在荆门市第二人民医院生殖医学科就诊的PCOS患者78例，均符合2003年鹿特丹专家会议的PCOS诊断标准。均提前知情并签署同意书，实验由本院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：PCOS为初潮2年后至40岁的女性。排除标准：严重内科疾病，包括心血管疾病、肝肾功能异常等；就诊前3个月内有激素类药物使用史。随机分为对照组和治疗组。对照组38例，年龄26～37(27.7±5.1)岁，体质量(66.8 ±11.2)kg，腰围(89.6±8.9)cm，BMI(25.8±3.8)kg/m2，月经初潮年龄12～15(13.4±1.1)岁，月经周期21～107(83.3±24.94)d，月经持续时间1～3(2.4±0.9)d，月经量13～23(19.4±4.2)mL，月经不规律年数1～5(3±1.6)年；治疗组40例，年龄24～35(26.5±4.3)岁，体质量(70.6 ± 13.7)kg,腰围(90.5±9.3)cm，BMI(27.1±4.4)kg/m2，月经初潮年龄12～16(14±1.6)岁，月经周期21～106(80.2±26.98)d，月经持续时间2～4(2.6±0.9)d，月经量12～24(18.2±5.4)mL，月经不规律年数2～5(3.2±1.3)年。两组基线资料有可比性。

1.2 治疗方法 对照组予以炔雌醇环丙孕酮、戊酸雌二醇和枸橼酸氯米芬等基础治疗。治疗组在基础治疗的基础上加用Myo-肌醇，口服，2 g/次，2次/d，共治疗12周。于治疗前及Myo-肌醇治疗12周时，清晨采集空腹静脉血，离心提取血清，低温冰箱保存备用。

1.3 糖、脂代谢及胰岛素抵抗指标的测定 对PCOS患者同时行口服糖耐量试验(OGTT)及胰岛素释放试验。应用全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)，采用放射免疫分析法测定胰岛素(FINS)水平。根据稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评估胰岛素抵抗的严重程度。

1.4 血清Omentin、CTRP9、Vaspin表达水平测定 采用ELISA(英国R&B公司DuoSet ELISA试剂盒)法检测血清中Omentin、CTRP9、Vaspin表达水平。

2 结果

2.1 两组糖、脂代谢及胰岛素抵抗相关指标比较 与对照组比较，治疗组治疗后TG、HOMA-IR降低(P<0.05或<0.01)，FINS、HDL-C水平升高(P均<0.05)。两组FPG比较,P均>0.05。见表1。

表1 两组糖、脂代谢及胰岛素抵抗相关指标比较

注：与对照组同时间比较：*P<0.05，**P<0.01。

2.2 两组血清Omentin、CTRP9、Vaspin表达水平比较 与对照组比较，治疗组治疗后血清CTRP9、Vaspin表达水平低(P均<0.05)，血清Omentin表达水平高(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清Omentin、CTRP9、Vaspin表达水平比较

注：与对照组同时间比较，*P<0.05，**P<0.01。

3 讨论

由于各种内分泌、代谢障碍所致，PCOS临床表现为高度的异质性，主要表现有月经周期紊乱、不孕症、肥胖等[12]。PCOS涉及多个系统，是一种复杂的多系统综合征，糖、脂代谢异常是PCOS患者的常见代谢紊乱症状。本研究发现，在常规治疗基础上Myo-肌醇治疗可显著降低TG表达水平，增加HDL-C、FINS表达，改善胰岛素抵抗情况。研究发现，Myo-肌醇可增加PCOS患者优势卵泡的比例，改善卵巢功能。同时，Myo-肌醇可减轻PCOS患者痤疮及多毛症的严重程度，降低雄激素含量，改善PCOS患者的临床症状[13]。另一项研究发现，联合应用Myo-肌醇和D-chiro-肌醇治疗年轻肥胖型PCOS患者可显著改善其内分泌及代谢功能[14]。Don等[15]研究发现，应用Myo-肌醇1 200 mg/d治疗PCOS患者12周，患者雄激素水平下降，代谢异常及氧化应激损伤得到显著改善，从而胰岛素抵抗症状减轻。

Omentin表达水平的变化与多种疾病相关，如胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病等，而这些都是PCOS的风险因素。研究发现，Omentin与脂联素和HDL水平呈正相关，与BMI、腰围、瘦素、胰岛素抵抗程度呈负相关，且激活Omentin基因表达可显著降低肥胖的发生率。因此，推测检测血清Omentin的表达水平可以用于评估患者体内代谢的变化情况。对PCOS患者予以二甲双胍治疗3个月后，检测发现血清Omentin含量较治疗前显著增加[16]。CTRP9在机体能量调节尤其是糖脂代谢方面发挥着重要作用，同时具有抗炎及改善胰岛素敏感性的作用。研究发现，血清CTRP9与体质量、胰岛素分泌密切相关，CTRP9可通过激活丝裂原激活的蛋白激酶/苏氨酸蛋白激酶通路，参与调控机体血糖及胰岛素分泌。

Vaspin具有胰岛素增敏作用、参与糖脂代谢等生物学活性。Castro等[17]研究发现，应用重组Vaspin治疗肥胖型糖尿病大鼠可降低其血糖并改善胰岛素敏感性，同时可下调胰岛素抵抗相关基因表达水平。Luo等[18]研究发现，应用胰岛素增敏剂治疗伴有胰岛素抵抗的肥胖型大鼠，血清Vaspin水平得到了显著提高，说明Vaspin具有胰岛素增敏作用。

Omentin增加脂肪细胞对葡糖糖的摄取，可有效改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症等症状。可能受胰岛素抵抗及高胰岛素血症的抑制，PCOS患者血清Omentin表达水平降低，然而血清Omentin水平的降低又削弱了其对脂代谢异常及胰岛素抵抗的改善作用，进而使PCOS患者胰岛素抵抗及脂类代谢的紊乱不断加重。本研究发现，治疗组治疗后PCOS患者血清Omentin表达水平高于对照组。提示Myo-肌醇可通过增加血清Omentin水平改善PCOS患者胰岛素抵抗及脂类代谢异常。研究结果显示，经Myo-肌醇治疗12周后，治疗组患者血清Vaspin、CTRP9表达水平较对照组降低。PCOS患者血清Vaspin、CTRP9是具有胰岛素增敏效应的脂肪细胞因子，其水平异常升高时造成脂代谢异常现象，进一步导致其含量增加，并且患者体内雄性激素含量上升导致激素调节异常，诱发其含量的增加。Myo-肌醇通过降低血清Vaspin、CTRP9水平，增加胰岛素敏感性，改善PCOS患者胰岛素抵抗及脂代谢紊乱症状。

综上所述，Myo-肌醇治疗可通过增加血清Omentin表达，降低CTRP9、Vaspin表达，从而改善患者胰岛素抵抗及脂代谢异常，具有临床推广应用价值。