非酒精性脂肪性肝病生化特点及其与相关疾病的关系

丁玉平， 张 文， 夏时海， 吕成娇， 杨 梅， 毕 珣， 李 海

中国人民武装警察部队后勤学院附属医院 1.肝胆胰脾科； 2.体检中心，天津 300162

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢性疾病，在西方国家25%～30%的人群患有NAFLD[1]。NAFLD 与肥胖、脂代谢紊乱、2 型糖尿病等代谢综合征相关，被认为是代谢综合征的肝脏表现形式，近年来研究提示，胰岛素是代谢综合征与NAFLD共同的病理基础[2]。NAFLD不仅与肥胖以及脂质代谢紊乱的代谢综合征关系密切，越来越多证据提示NAFLD 是一种涉及多种器官调控的多系统性疾病[3]。然而在国内尚缺少NAFLD疾病程度与高血压、心肌缺血、肾脏损伤、胆系疾病、甲状腺结节等疾病关系的研究。本文旨在健康体检人群中，探讨NAFLD的不同疾病程度与糖脂代谢特点，以及NAFLD疾病程度与其他系统性疾病的关系，为NAFLD疾病的预防、干预提供客观证据。

1 资料与方法

1.1研究对象及一般资料回顾性分析2016年4月4日至2016年9月13日武警后勤学院附属医院体检中心健康体检者7 843名(男4 894名,女2 949名)，以肝脏彩超诊断脂肪肝为标准(排除HBV感染者、HCV感染者、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、AST/ALT>1倍且肝酶异常者)诊断为NAFLD患者2 088例，男1 554例，女534例。按彩超诊断标准，分为轻度脂肪肝(1 549例)、中度脂肪肝(517例)、重度脂肪肝(22例)三组。NAFLD诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[4]。调查包括一般情况、性别、年龄、既往病史、烟酒嗜好及近半年来的服药情况等。专人测量人体学指标：包括身高、体质量、收缩压、舒张压、体质量指数(BMI)、心电图(T波低平，ST段压低，T波倒置定义为心肌缺血)。行血常规检测外周血单核细胞数、尿常规检测尿蛋白与尿微量蛋白情况(尿微量蛋白>0.15 mg/L定义为异常)。

1.2生化指标所有患者清晨空腹后采肘静脉血，集中测定空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿酸、尿素氮、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、碱性磷酸酶、谷胺酰转肽酶等水平。

1.3超声检查使用高分辨彩超，固定由2名副高以上职称影像学医师操作。脂肪肝超声诊断:具备以下2项及以上者可诊断为脂肪肝:(1)肝脏近场回声增强，远场回声减弱；(2)肝脏实质回声致密，强于肾脏实质;(3)肝内血管和胆管结构显示不清。根据脂肪肝综合积分简易分度法[5]将脂肪肝分为轻、中、重三度。对部分NAFLD患者同时行甲状腺彩超检查。

2 结果

2.1一般资料本研究在体检人群中NAFLD患病率为26.62%(2 088/7 843)，男性患病率31.75%(1 554/4 894)，女性患病率18.11%(534/2 949)，其中轻度1 549例，中度517例，重度22例。NAFLD年龄(47.22±13.07)岁，NAFLD轻、中、重三组年龄差异有统计学意义(P<0.05)。NAFLD患者中，男性占74.4%(1 554/2 088)，随着NAFLD疾病程度的增加，男性所占比例有下降趋势(P<0.001)。2 024例NAFLD 患者BMI为(27.00±3.36)kg/m2，NAFLD轻、中、重三组BMI差异有统计学意义(P<0.001)，NAFLD疾病等级与BMI呈正相关(R=0.251，P<0.001)(见表1)。

2.2生化指标对比生化指标中，尿酸(P=0.000)、空腹血糖(P=0.000)、总胆固醇水平(P=0.013)、甘油三酯(P=0.000)、低密度脂蛋白(P=0.047)、低/高密度脂蛋白比值(P=0.000)、高密度脂蛋白(P=0.027)、谷丙转氨酶(P=0.000)、谷草转氨酶(P=0.000)、谷胺酰转肽酶(P=0.001)在NAFLD患者轻、中、重三组中差异有统计学意义。肌酐、尿素氮、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、碱性磷酸酶水平在NAFLD轻、中、重三组中差异无统计学意义(P>0.05)。在所有生化指标中，空腹血糖(P=0.018)、甘油三酯(P=0.025)、谷丙转氨酶(P=0.001)、谷胺酰转肽酶(P=0.038)，重度与中度NAFLD比较，差异有统计学意义；轻度与中度NAFLD相比，空腹血糖(P=0.000)、甘油三酯(P=0.000)、谷丙转氨酶(P=0.000)、谷胺酰转肽酶(P=0.009)差异有统计学意义。NAFLD的严重程度与尿酸(R=0.165，P=0.000)、血糖(R=0.117，P=0.000)、总胆固醇(R=0.054，P=0.015)、甘油三酯(R=0.070，P=0.002)、低/高密度脂蛋白比值(R=0.085，P=0.000)、谷丙转氨酶(R=0.251，P=0.000)、谷草转氨酶(R=0.168，P=0.000)、碱性磷酸酶(R=0.079，P=0.008)、谷氨酰胺转肽酶(R=0.098，P=0.000)、BMI(R=0.25,P=0.000)呈正相关(见表3)。

表1 NAFLD患者基本临床资料Tab 1 The basic clinical data of NAFLD patients

表2 NAFLD患者不同疾病程度生化指标比较Tab 2 Comparison of biochemical parameters of NAFLD patients with different degrees of diseases

表3 NAFLD疾病程度与生化指标及BMI指数相关性Tab 3 Correlation of disease degrees with biochemical indexes and BMI in patients with NAFLD

2.3NAFLD与其他相关疾病关系

2.3.1 肾病：在影响肾病相关的指标中，所有NAFLD患者(2 088例)进行血清肌酐和尿素氮检测，2 051例患者进行尿微量白蛋白与尿蛋白检测。肌酐<53 μmol/L或>97 μmol/L为肌酐异常，尿素氮>8.3 mmol/L为异常，尿蛋白阳性为异常，尿微量白蛋白≥0.15 g/L为异常。肌酐在NAFLD患者中异常率为3.7%(78/2 088)，在NAFLD轻、中、重三组中的差异无统计学意义(P=0.457)，但随NAFLD疾病程度增加，其具有增加趋势。尿素氮在NAFLD患者中升高比率为1.2%(25/2 088)，在NAFLD轻、中、重三组患者中的差异无统计学意义(P=0.328)。尿蛋白在NAFLD患者中阳性率为1.5%(31/2 051)，在NAFLD轻、中、重三组患者中的差异有统计学意义(P=0.033)，但总体阳性率较低。NAFLD患者中尿微量白蛋白的阳性率为6.4%(132/2 051)，在轻、中、重三组患者中阳性率分别为5.6%(86/1 525)、8.5%(43/504)、13.6(3/22)，差异有统计学意义(P=0.039)，尿微量白蛋白随NAFLD疾病程度增加，其异常的比率增加(见表4)。

2.3.2 胆系疾病：NAFLD患者中现症胆囊炎的总体患病率为1.0%(21/2 088)，轻、中、重NAFLD三组差异无统计学意义(P=0.153)；胆囊息肉患病率为7.5%(156/2 088)，轻、中、重三组间比较，差异有统计学意义(P=0.001)，但无随NAFLD严重程度增加趋势。2 088例NAFLD患者中有43例胆囊切除，胆囊切除率轻、中、重三组间比较，差异无统计学意义(P=0.629)。患有胆囊或胆管结石的患者比率为6.9%(144/2 088)，但在轻、中、重三组间比较，差异无统计学意义(P=0.883)(见表4)。

2.3.3 心血管疾病：行心电图检查的脂肪肝患者共计2 021例，其中有心肌缺血表现者13.2%(266/2 021)。在轻、中、重NAFLD患者中的发病率分别为12.1%(182/1 506)，15.8%(78/493)，27.3%(6/22)，差异具有统计学意义(P=0.023)，随着NAFLD疾病程度的加重，心肌缺血的发病率有升高趋势。在高血压方面，收缩压≥140 mmHg,或舒张压≥90 mmHg定义为高血压，行血压检查的NAFLD患者共2 014例，高血压比率为32.5%(655/2 014)，高血压在轻、中、重NAFLD患者中的发病率分别为30.3%(452/1 490)，38.2%(192/502)，50.0%(11/22)，差异有统计学意义(P=0.001)，随着NAFLD疾病程度的增加，高血压的发病率有增加趋势(见表4)。

2.3.4 甲状腺结节：NAFLD患者中，甲状腺结节的发病率为38.5%(624/1620),在轻、中、重NAFLD疾病中差异具有统计学意义(P=0.025)，但随NAFLD疾病程度增加，无增加趋势(见表4)。

表4 不同程度NAFLD与其他疾病相关指标的比较Tab 4 Comparison of relevant indicators in different degrees of NAFLD and other diseases 比例/%

3 讨论

在本研究中发现，NAFLD的患病率为26.62%，与国内报道20%～30%基本一致，男性高于女性(31.75%vs18.11%)，与日本NAFLD男性32%的患病率和女性17%患病率的研究结果相近[6]。我们发现NAFLD患者以中老年肥胖男性为主，这与周卫东等[7]在202例NAFLD中的研究，年龄(47.72±4.22)岁，BMI为(26.70±2.58)kg/m2类似。NAFLD与肥胖密切相关,肥胖人群发生NAFLD的概率是一般人群的4.6倍，且BMI的分布与NAFLD发病率呈直线正相关，发病率随BMI增加而升高[8]，随着BMI增加，NAFLD脂变程度也在增加，这也说明随着肥胖程度的增加，NAFLD脂变程度也在增加。

肥胖易患NAFLD的机制可能与甘油三脂(TG)易于合成并沉积在肝脏形成NAFLD，以及胰岛素抵抗(IR)与高胰岛素血症患者肝脏中的游离脂肪酸增加，影响脂质代谢有关系，NAFLD与IR关系密切[9]。肥胖患者体质量增加可以使肝内脂肪组织增加，肝内脂肪酸通过低密度脂蛋白的转运不能有效氧化导致其在肝内蓄积是脂肪肝加重的病理生理基础。本研究发现，空腹血糖、甘油三酯水平随着NAFLD疾病严重程度的增加而增加，这提示糖脂代谢紊乱不但参与NAFLD的形成，还可以促进NAFLD的等级进展，其机制可能是甘油三酯在肝内不断聚集，加重NAFLD脂变程度，而血糖参与NAFLD的等级进展，可能与胰岛素抵抗及高胰岛素血症有关[10]。谷丙转氨酶、谷草转氨酶及谷胺酰转肽酶是反映肝脏炎症与毛细胆管梗阻的肝脏酶学标志物，随着脂肪肝脂变等级的增加，发现谷丙转氨酶、谷草转氨酶及谷胺酰转肽酶水平增加，提示随着NAFLD疾病程度的增加，肝细胞水肿、坏死，胆管上皮损伤的可能性增大，即NAFLD脂变程度越大，肝脏损伤越重。

NAFLD不但参与肝脏损伤，增加2型糖尿病的发病风险，本研究还提示，随着NAFLD疾病程度的增加，NAFLD罹患心肌缺血、高血压、肾病的概率增加，NAFLD可能是多系统性疾病。NAFLD患者随疾病程度升高增加心肌缺血的发病比率，这可能与NAFLD增加冠状动脉粥样硬化的程度有关。最近有一项来自MOON等[11]755例健康人群的连续性随访研究，报道NAFLD与心血管炎症具有较强独立相关性(可能与影响血小板脆性相关),另有研究提示，NAFLD独立于代谢综合征(MS)，在年轻男性患者，导致血管内皮功能异常，加重脂质沉积血管动脉粥样硬化的形成，引起冠脉供血不足及血压升高[12]。慢性肾脏病被定义为肾脏结构或功能异常，主要是肾小球滤过率降低和(或)尿蛋白排泄率增加。国外研究提示，NAFLD可以独立增加慢性肾脏发病的风险，在累积继发慢性肾病的概率方面，NAFLD患者远远高于非NAFLD患者[13-14]。NAFLD与慢性肾病的相关性可能与代谢综合征、肾素-紧张素激活、氧化应激、炎性因子的参与有关系。肾脏疾病在NAFLD患者中的发病率为20%～55%，高于非NAFLD人群的5%～35%[15]。随NAFLD疾病程度的增加，肌酐异常比率有增加趋势，而尿素氮、尿蛋白在NAFLD患者中异常的比率较低，其变化趋势不明显，但随着NAFLD疾病程度进展，尿微量白蛋白阳性率增加，这可能提示，随着NAFLD脂变进展，可能存在肾脏的早期损伤[16]。

胆石症以胆囊、胆管的胆固醇结石为主，有观点认为NAFLD和胆石症是代谢综合征(MS)累及肝胆系统的临床表现，二者均与IR、肥胖、糖尿病、高脂血症等密切相关，且通常合并存在[17]。我们发现，胆囊息肉在NAFLD中有较小的发病率，但与NAFLD疾病等级变化关系不明显，未发现胆石症(现症)的发病率与NAFLD脂变程度有明显关系；NAFLD患者甲状腺结节的患病率为38.52%，略高于我院正常体检人群(32.41%)，NAFLD的疾病程度是否与甲状腺结节有一定关联，还有待于进一步研究。

总之，在该项NAFLD研究中，我们发现NAFLD疾病程度增加，可以加重糖脂代谢紊乱，加重肝脏炎症损伤，同时可增加NAFLD患者伴发肾脏损伤、高血压、心肌缺血的概率。鉴于BMI与NAFLD的伴发疾病密切相关，减重(BMI降低)对NAFLD患者的预后具有重要意义[18]。