非病毒靶向纳米药物运载系统的研究进展

展佳愔,宋祥福

(1.南京大学化学化工学院,江苏 南京210023;2.吉林大学公共卫生学院,吉林 长春130021)

靶向药物(TNDDS)的研究始于1970s，一直是研究的热点，而靶向载药系统就是能使药物靶向到达的一种新型药物运载系统，具有定向蓄积、控释给药和载体无毒、可生物降解的特点，增加药物在特定部位的渗透性和滞留时间，提高局部药物浓度，进而提高药物疗效，减少药物不良反应。靶向纳米载药系统的核心是药物载体，目前药物载体分为病毒性及非病毒性二大类，以非病毒性载体为主，多采用脂质体、脂微球、纳米胶束、碳纳米管、可生物降解高分子聚合物等为载体。在制备的载体上进行适当修饰(如利用电荷的吸附作用、受体与配体的结合作用等原理),可以增加其靶向作用。目前靶向纳米载药系统的给药途径为口服、鼻粘膜吸入、局部注射、外周给药等。纳米技术的逐步成熟使靶向载药研究达到一个全新的高度，纳米靶向药物最初主要用于肿瘤治疗，随着对药物靶向机理研究的逐步深入，靶向药物的应用领域得到不断拓宽。TNDDS的研发理念是运用新技术及新材料，通过改变药物的药代动力学模式和给药途径，以达到提高疗效、减少不良反应的效果，已经成为现代生物医药创新与发展的主题。本文回顾近几年相关文献，将主要非病毒靶向纳米载药系统的相关进展做一综述。

1 以碳纳米材料为载体的靶向运载系统

碳纳米材料包括碳纳米管、石墨烯和氧化石墨烯等，研究表明其可以作为载体应用于生物医学领域，在药物、基因、蛋白载体及诊断方面都已经获得了广泛的研究,尤其在用于癌症治疗的靶向药物运载系统方面的研究引起了学界非常大的关注。一些抗癌药物如顺铂、甲氨蝶呤、抗真菌药二性霉素B、阿霉素都采用碳纳米管做药物载体。优点在于减少降解。碳纳米粒子的直径在10 nm-1000 nm之间，碳纳米材料载药系统可以有效延长药物的作用时间，提高药效，降低药物的副作用[1]，影响碳纳米管运载效率的因素有长度、粒子聚集的程度和包封率，相对于长纳米管来说，短的多壁碳纳米管更易穿过细胞膜，其优势在于有效对抗自身的结构重排[2]。Cai D[3]的研究发现，纳米管可以通过胞吞胞吐作用穿过人工脂质双分子层，不同类型的核酸如miRNA,siRNA和 质粒 DNA (pDNA)可以以纳米管为载体进入哺乳动物细胞内。同时碳纳米材料载药系统可以克服口服多肽类药物由于口腔淀粉酶的降解及肠道吸收率低的缺点[4]。碳纳米材料成本较低，然而,碳纳米管和氧化石墨烯还有很多需要解决的问题，比如材料的生物毒性，药物的负载方法等等[5]。

2 以脂质体为载体的靶向运载系统

脂质体是一种可以携带外源基因或药物进行转导的非病毒载体,它的主要成分是磷脂和胆固醇,磷脂分子中含有亲水的极性头基和疏水尾基。当胆固醇与磷脂混合后,可以改变磷脂膜的变相温度,从而影响膜的通透性和流动性。由于这种典型的双亲分子特性,使脂质体具有亲水亲油性,同时这种结构可以增加与目的组织细胞的融合，有效的降低药物副作用，增加药物的特异性，而且脂质体具有安全无毒、免疫源性低，易于生物降解的优点[6]。 因此,脂质体作为药物或基因、蛋白的载体的研究在各学科不断展开,其应用范围也很广泛，目前已经可以将siRNAs，基因/质粒、蛋白/生长因子、生物影像探针等运送到特定组织，例如脂质体包裹表阿霉素可以透过血脑屏障治疗恶性胶质瘤[7]，改进的脂质体可以治疗囊性纤维症[8]等等。靶向性是脂质体作为药物载体最突出的优点,而脂质体的适当修饰又克服了其本身的缺点，如加入了长循环辅料( 含有亲水性聚合物-聚乙二醇,PEG) ,有效地避免肝脏巨噬细胞吞噬,增加了该制剂的稳定性及在体内的循环时间[9]，利用电荷相吸原理可以制备阳离子脂质体用于siRNA的转运，一项最新研究表明脂质纳米是可以可降解的，这就大大减少了残余载体材料在体内的蓄积[10]。

3 以壳聚糖纳米粒子为载体的靶向运载系统

甲壳素是一种天然碱性多糖通过脱乙酰而得到的衍生物，这种多糖被称为壳聚糖(CS)，也叫几丁聚糖。它不仅具有优良的生物可降解性、生物相容性和生物黏附性，稳定性好，毒性低，结构简单，易于制备的优点，而且还具有抗菌、消炎等独特的功能[11]，作为药物载体受到很大关注,尤其适用于具有生物学活性的药物，因此在生命科学领域有广泛的应用前景。近年，以CS为基础原料制备的纳米粒子在药物转运、基因治疗等方面具有广泛的用途而备受关注，成为目前的研究热点[12],应用半胱氨酸修饰的壳聚糖作为药物载体包裹胰岛素，经过检测具有很高的包封率和粘膜穿透力[13]。通过化学交联作用连接海藻酸盐钠作为修饰，可以增加壳聚糖纳米粒子的水溶性，利于发挥更好的药物作用。连接聚乙二醇后与戊二醛交联形成的载药系统可以有效控制药物释放行为[14]。然而有报道称：如果长期使用易于在体内蓄积，对细胞本身有一定影响，存在这种情况与乙酰化程度，分子量大小有关，着力制备小分子量的壳聚糖作为药物载体可以克服上述缺点。

4 以金属纳米粒子为载体的靶向运载系统

金属纳米材料包括金或银纳米晶体或纳米棒，属亚稳态材料，对周围环境、温度、振动、光照、磁场、等特别敏感，通常需要改性修饰，这样不仅可以提高纳米分散体系的稳定性，而且能赋予金属纳米粒子新的功能[15]。应用其良好的导热性，金属纳米材料可以修饰成靶向药物载体。目前在肿瘤靶向治疗中遇到的问题之一是由于血管壁结构的不规则导致肿瘤内部的异质性，阻碍向致密细胞基质扩散，应用金属纳米粒子可以克服这一缺陷，同时具有费用低，易于合成，且合成的纳米粒子具有良好的耐高温的优点[16]。经过PEG-DSPE包被后金属纳米粒子性质稳定，延长循环时间，更易吸收，这种方法可以增加纳米粒子对血管内皮的通透性，增加在肿瘤部位的积聚[17]。

5 以介孔二氧化硅为载体的靶向运载系统

介孔二氧化硅纳米粒子(MSNPs)是一种粒径分布均匀、多孔隙、易于修饰并具有良好的生物相容性的生物材料，其粒子直径多在50 nm-300 nm之间且可调，有较大的比表面积(>900 m2/g)和比孔容(>0.9 cm3/g)，使得它作为纳米载体在生物应用方面受到了广泛的关注，尤其在pH敏感药物的控释和基因转染方面，其独有的结构和功能明显优于脂质体和一些高分子聚合物[18]。作为载体，MSNPs利用有机分子为模板，与无机硅进行界面反应，形成二氧化硅有序纳米框架组装体，并通过氢键和范德华力的相互作用选择性吸附药物并进行结构重排，通过内吞方式到达特定组织细胞。体外实验研究表明MSNPs可以被多种哺乳动物细胞内吞，如神经胶质细胞、肝脏内皮细胞等等，MSNPs的药物吸附主要由粒子的孔径大小决定。一般情况下,只要 MSNPs的孔径稍大于药物分子的尺寸(即孔径/药物尺寸>1)就足以将药物吸附到孔内[19]。然而MSNPs材料在血液中的流通性能、可能引发的免疫反应、自由基产生及在肝脏或某些组织中是否有可能发生二氧化硅积聚等重要问题仍有待于探索，MSNPs 材料在体内的长期生物相容性还有待于深入研究。

由于非病毒载体本身良好的特性和较少的副作用，靶向载药系统越来越被大家重视，近两年靶向纳米增效技术的提出和探索以及靶向药物的可控性研究，无疑将为未来的生物医药领域带来一场全新的变革。

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