PCI术后应用替罗非班致极重度血小板减少1例

张丽颖，郭富蒸，于浩南，陈丽娟

(吉林大学第二医院 心血管内科,吉林 长春130041)

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPIs)被广泛用于急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗的全过程，替罗非班是一种可逆性非肽类GPIs，可选择性与血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，阻止血小板与纤维蛋白原结合，从而达到抑制血小板聚集的目的。GPIs最常见的不良反应之一是血小板减少症，本文报道PCI术后应用替罗非班后引起的极重度血小板减少症1例。

1 病历资料

患者，女，63岁，于2015年9月因主诉“阵发性心前区疼痛1年，加重1天”收治入院。1年前无明显诱因出现心前区疼痛，呈闷痛，可放散至脖颈、下颚区，持续约1 min自行缓解，尤以劳累后明显，未予系统治疗。1天前该症状较前加重，口服速效救心丸后长时间无明显缓解而入院治疗。既往患者高血压病史4年，血压最高达190/80 mmHg，应用硝苯地平片控制血压，血压控制情况不详；既往无其他疾病史。初步诊断为：缺血性心脏病、急性冠脉综合征、心功能Ⅰ级、高血压病3级(极高危险组)。入院查体：体温36.3℃，心率76次/分，呼吸 16次/分，血压119/73 mmHg，一般状态尚可，营养中等，神清语明，全身皮肤黏膜无皮下出血点，淋巴结未触及肿大，双侧眼睑无水肿，结膜无苍白及出血点；口唇无发绀，双侧颊粘膜无斑点，牙龈无肿痛出血。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心界不大，心音弱，A2>P2，节律规整，各瓣膜听诊区未闻及杂音及心包摩擦音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。余查体无阳性体征。

主要实验室检查结果：入院血常规：WBC6.2×109/L，Plt159.0×109/L，Hb141 g/L，总胆固醇5.86 mmol/L，葡萄糖6.21 mmol/L，肝肾功能、尿便常规、凝血常规未见异常。入院心电图：窦性心律，心电轴不偏，不正常心电图，STv1-v4上移0.05-0.14 mV，T波低平、双向、倒置。

治疗及用药经过：入院第1 d给予常规冠心病药物治疗，双联抗血小板治疗(阿司匹林100 mg qd，氯吡格雷75 mg

qd)，稳定斑块(瑞舒伐他汀10 mg qd)，调节血压(非洛地平缓释片5 mg qd)。入院第2 d给予依诺肝素钠注射剂(4000AXaIU/0.4 ml bid)皮下注射。经内科保守治疗4 d后，患者症状缓解不明显，于入院第5 d 13：00行冠状动脉造影示：左主干未见明显狭窄，前降支近段狭窄约90%，回旋支中段70%狭窄，右冠近段狭窄约90%，近中段闭塞，于右冠近段、中段、远段分别置入支架(3.0×21mm乐普支架、3.0×36 mm EXCEL支架和3.5×36 mm乐普支架)，术中应用肝素8 000 IU，术后给予盐酸替罗非班注射液0.06 μg·kg·min，5 h后调整为0.03 μg·kg·min，静脉泵注，防止PCI术后支架内血栓形成。停止皮下注射依诺肝素钠注射剂，将氯吡格雷调整为替格瑞洛(90 mg bid)。术后5 h患者出现牙龈及眼结膜轻微出血症状，给予凝血酶冻干粉5 000.00 U溶于50 ml生理盐水后漱口；术后18 h患者全身出现出血点，急检血常规：WBC7.1×109/L，RBC3.99×1012/L，Hb127 g/l，Plt3.0×109/L。停止泵注盐酸替罗非班注射液及口服阿司匹林及替格瑞洛。给予甲泼尼龙注射剂、人免疫球蛋白注射剂，治疗前后复查血常规。入院第9 d重新口服替格瑞洛，入院第10 d恢复阿司匹林的应用。入院第14 d，患者无心前区疼痛主诉，血小板计数恢复正常水平，无明显出血倾向，准予出院。

2 讨论

本例患者入院后先后应用了数种能够引起血小板减少的药物，包括阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素、替罗非班。患者术前应用阿司匹林，术后血小板恢复正常后再次加用，而未见血小板减少，故可以排除阿司匹林所致血小板减少。氯吡格雷诱导的血小板减少的发生率约为12/1000000，多发生在用药2周内，常表现为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)[1,2]，包括：微血管性溶血性贫血，血小板减少症，精神神经症状，发热，肾功能损害。本例患者的临床表现以牙龈、眼结膜、皮下出血点为主，无TTP的相关临床症状，氯吡格雷诱发的血小板减少症可能性小。

肝素及低分子肝素是PCI围手术期常用的抗凝剂，肝素诱导的血小板减少(HIT)多在初次用药5-10 d开始，多为中度血小板减少(50-100×109/L)，极重度的血小板减少(<20×109/L)极少见[3]。HIT分为两型：Ⅰ型为非免疫介导肝素相关性血小板减少，血小板减少是可逆的，通常发生在初次使用肝素类药物1-3天，计数>100×109/L；Ⅱ型是由免疫介导的，血小板减少症通常发生在使用肝素后的5-10 d，严重者伴有血栓形成[4-6]。结合本例患者术前3天应用依诺肝素钠注射剂皮下注射，术中应用肝素，术后24 h内即出现出血和血小板减少的相关症状，故HIT可能性不大。复查外周血涂片已经排除假性血小板减少症。

GPIs诱导的血小板减少症(GIT)是指应用替罗非班24 h内血小板计数<100×109/L。本例患者在应用替罗非班5 h后出现出血及血小板减少，因此考虑该患者血小板计数减低与替罗非班的应用密切相关。目前全世界范围内被应用于临床的GPIs有阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽，其中替罗非班应用最为广泛。替罗非班能够竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合，从而阻止血小板聚集。GPIs的使用与血小板减少有明显的关联，RESTORE等大型临床研究显示GPIs诱导的血小板计数<90×109/L的发生率为1.1%-1.9%[7-9]，<50×109/L的发生率为0.5%[9]。GPIs中阿昔单抗组发生率(0.4%-1.6%)高于依替巴肽组(0.2%)和替罗非班组(0.2%-0.5%)[10]。替罗非班诱导的血小板减少症的五种模式：(i)急性重度血小板减少症(血小板计数<10×109/L)，(ii)第二次用药12 h内急性血小板减少症，(iii)延迟的血小板减少(治疗后5-7天)，(iv)初次或第二次用药后过敏反应，(v)假性血小板减少症[4,10,11]，替罗非班所致血小板减少的机制尚未完全清楚，一般认为自身免疫反应是重要原因，其次是血小板再分布[12]。

本例患者在应用替罗非班24 h内发生极重度血小板减少，血小板计数为3×109/L，极重度的血小板减少发病急，易诱发牙龈、皮肤黏膜、内脏组织及颅内等部位出血，重者可出现低血容量性休克，诱发DIC、神经系统功能异常、昏迷及猝死等危及生命的严重后果[13]。该患者通过及时给予甲泼尼龙注射剂、人免疫球蛋白注射剂，血小板计数很快恢复至正常。PCI术后接受替罗非班治疗的患者，临床医生应严密监测血小板计数，尤其是用药后24 h内，还须对肝素等其他抗血小板药物引起的血小板减少进行鉴别，以避免不良事件发生。

[1]申红远，梁 伟，汤 喆，等.替罗非班致血小板减少5例[J].解放军医学院学报，2014，35(6)：578.

[2]Dursunoglu D,Taskoylu O,Gür S,et al.Tirofiban-induced acute profound thrombocytopenia after primary angioplasty[J].Asian Cardiovasc Thorac Ann,2013 Feb;21(1):74.

[3]乔树宾.冠心病诊疗进展[M].北京：人民卫生出版社，2013:478-480.

[4]Yurtda M,Yaylali YT,Alada N,et al.Acute serious thrombocytopenia associated with intracoronary tirofiban use for primary angioplasty[J].Case Rep Med,2014,2014:190149.

[5]杨昭毅，向 倩，周 颖，等.急性冠状动脉综合征介入治疗应用替罗非班致极重度血小板减少症[J].中国临床药理学杂志，2015,31(16):1665.

[6]刘武鹏，梁金峰，魏力华，等.PCI术后抗凝、抗血小板治疗引起急性血小板减少1例报告[J].贵州医药，2016,40(10)：1079.

[7]A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina.Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators[J].N Engl J Med,1998,338:1498.

[8]Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty.The restore Investigators.Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis[J].Circulation,1997,96:1445.

[9]Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction.Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators[J].N Engl J Med,1998,338:1488.

[10]Rahman N,Jafary FH.Vanishing Platelets:Rapid and Extreme TIrofiban-Induced Thrombocytopenia after Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction[J].Tex Heart Inst J,2010,37(1):109.

[11]Panduranga P,Sulaiman K.Severe thrombocytopenia following tirofiban infusion[J].Indian J Pharmacol,2011,43(6):726.

[12]赵国伟.PCI术后应用替罗非班致重度血小板减少3例临床分析[J].医药前沿，2015，5(24)170.

[13]刘 一，宋祥和，杜昌立，等.盐酸替罗非班致极重度血小板减少一例分析[J].中国介入心脏病学杂志，2012，20(3)：174.