阿德福韦酯致范可尼综合征1例报告

郑瑞琦，于慧慧，郭丰昌，胡玉琳

(吉林大学白求恩第一医院 肝胆胰内科，吉林 长春130000)

1 病例资料

患者男性，64岁，于2009年6月明确诊断为“慢性乙型肝炎”，应用拉米夫定抗病毒治疗1年后出现HBVDNA反弹，YMDD变异，遂改用拉米夫定联合阿德福韦酯抗病毒治疗后HBVDNA定量逐渐下降，病情稳定。2013年3月改用恩替卡韦联合阿德福韦酯抗病毒治疗，病情稳定。2014年10月开始出现间断胸背部、腰部、双下肢疼痛，当地医院诊断为“骨质疏松”。自2015年8月开始胸背部疼痛加重，伴双下肢肌无力、间断手足抽搐，搀扶或拄拐可缓慢行走。2015年11月自觉胸痛加重，病程中否认脱发、皮疹、光过敏、雷诺氏现象、口腔溃疡、口干、眼干、鼻干。既往史：有高血压、糖尿病病史。查体：血 压 126 /80 mm Hg ，搀扶入室，神志清楚，慢性肝病面容，双手大鱼际可见肝掌，胸廓对称，T11、T12椎体压痛及叩击痛阳性，心、肺检查阴性，腹部查体未见异常，可见膝外翻，各关节未见红肿，压痛阴性，肌张力正常，双下肢肌力4级，双下肢“4”字试验( - ) ，双髋关节过屈试验( -) 。辅助检查：碱性磷酸酶307.0U/L。尿酸 100 μmol/L。血磷 0.54 mmol/L，血钙1.76 mmol/L。尿葡萄糖 3+，尿蛋白 1+。24小时钾 46.6 mmol/24 h，24小时钙3.0 mmol/24 h，24小时磷 22.1 mmol/24 h。尿KAP轻链 44.30 mg/L，尿LAM轻链 21.20 mg/L，尿α1微球蛋白 79.50 mg/L，尿β2微球蛋白 40.80 mg/L。25-羟维生素D26.3 ng/ml，乙肝病毒定量 <50 IU/ml，甲状旁腺素、肿瘤标志物、ANA未见明显异常。磁共振腰椎平扫：胸10椎体压缩性骨折，胸11椎体骨折。骨密度检测：骨质疏松。结合患者症状、体征及辅助检查结果，考虑阿德福韦酯致Fanconi综合征，停用阿德福韦酯，口服恩替卡韦0.5 mg /d，补充磷酸盐、钙剂，1个月后骨痛逐渐消失，肌力逐渐恢复正常，并逐渐可正常行走，3个月后实验室检查指标逐渐恢复。

2 讨论

范可尼综合征，是一种遗传性或获得性肾近曲小管非选择性功能障碍，导致肾近曲小管对钠、钾、钙、磷、葡萄糖、氨基酸、碳酸氢盐及低分子蛋白等重吸收障碍[1-3]。范可尼综合征的常见病因为：(1)遗传性：如胱氨酸贮积症、Wilson病等；(2)获得性：血液系统疾病：如多发性骨髓瘤、轻链沉积病；自身免疫性疾病：如干燥综合征；毒物：如铅、甲苯中毒等；药物：马兜铃酸、庆大霉素及抗病毒的药物如西多福韦，替诺福韦和阿德福韦酯等。临床表现主要为骨痛、活动受限、骨骼发育畸形、成人骨软化症甚至骨折。辅助检查表现为：肾性糖尿、磷酸盐尿、肾性氨基酸尿、肾小管性蛋白尿、近端肾小管性酸中毒，低血磷、低血钙、骨质疏松，严重者可发展为肾衰竭[1-3]。

阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil ,ADV)作为核苷酸类似物的一种,用于慢性乙型病毒性肝炎的初始治疗或对拉米夫定耐药的替代治疗。临床发现长期口服低剂量(<10 mg/d)ADV亦可导致近端肾小管损伤。其导致近端肾小管损伤的机制尚未完全明确，目前研究发现，肾小管有机阴离子转运体1过度表达或多药耐药相关转运蛋白2介导的转运受到抑制时，ADV在近端小管蓄积，高浓度的ADV抑制近端肾小管上皮细胞内线粒体DNA 的扩增，并抑制其氧化磷酸化，从而引起细胞坏死，进而导致近端小管重吸收磷酸盐、葡萄糖、氨基酸、钙及其他有机物等物质的能力受损，从而导致低磷酸盐软骨症[1]。且相关研究发现剂量、年龄和治疗持续时间是ADV导致近端肾小管损害的独立因素[5]。查阅文献发现，低剂量ADV(<10 mg/d)亦可引起肾小球损伤，表现为Scr及Cys-C增高及eGFR下降[4]。近期Iwata K等人报道了一例替诺福韦导致远端肾小管损害的病例[6]。替诺福韦与ADV的分子结构及作用机制相似，我们目前尚未发现ADV致远端肾小管损害，但应高度警惕并积极进一步研究替诺福韦致远端肾小管损害的机制。

本例患者服用5年ADV后出现逐渐加重的骨痛、肌无力及自发性骨折。实验室检查示：低血磷、低血钙、糖尿、蛋白尿、肾早期损伤检查指标明显升高、骨质疏松及自发性骨折，停用该药，改用恩替卡韦并补充磷酸盐、钙剂后，骨痛、肌无力逐渐改善，实验室指标逐渐恢复，上述符合阿德福韦酯致Fanconi综合征的诊断。1年后随访患者症状已完全缓解，病情稳定。

通过以上病例及相关文献的学习后，有以下体会：1)尽管大型临床试验证明ADV 10mg /d的剂量是安全的。但长期使用极少数情况下仍对肾脏、骨骼有害[7]。且因骨软化病常合并弥漫性骨痛，容易与肌肉骨骼疾病(如：骨质疏松、骨软化病、风湿性关节炎、脊柱关节病等)混淆，查阅文献发现，甚至有误诊为骨转移癌或多发性骨髓瘤[8,9]。ADV致Fanconi综合征已有多例被报道，临床医生应引起足够重视，详细询问病史，避免漏诊、误诊的发生，尽量做到早诊断、早治疗。2)ADV导致的Fanconi综合症常见临床症状以骨痛为主，辅助检查表现为低血磷、低血钙、低血尿酸、糖尿、磷酸盐尿、蛋白尿及骨量下降。3)查阅大量文献，国内外对该病的治疗基本一致：药物减量或恩替卡韦替代治疗，并补充磷酸盐、钙剂是本病最常见的治疗方案。4)临床医生处方该药时应注意其副作用及随访，告知患者定期复查，出现骨痛、肌无力症状时及时就诊。

[1]Zhu H,Yuan X,Tang L,et al.Clinical analysis of Fanconi syndrome induced by adefovir dipivoxil[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2015，23(4):302.(in Chinese)

朱 菡,袁 欣,唐 琳,等.阿德福韦酯致范可尼综合征2例分析[J].中华肝脏病杂志,2015,23(4):302.

[2]Wang XB,Zhu XC,Huang XY,et al.Fanconi syndrome due to prolonged use of low-dose adefovirJ[J].Res Med Sci，2015，20(4):416.

[3]Wang SQ,Zhao N,Xin GJ．Fanconi syndrome with hypophosphatemic osteomalacia induced by low- dose adefovir dipivoxil[J].J Clin Hepatol,2016，32(1)：30.(in Chinese).

王守庆,赵娜,辛桂杰.低剂量阿德福韦酯致范可尼综合征合并低磷性骨软化症1例报告[J]．临床肝胆病杂志，2016，32(1):159.

[4]Mong NQ,Zhou JS,Cheng QG,et al.Association of cystatin C.Interleukin-6 and acute phase protein with chronic renal insufficiency[J].International Journal of Laboratory Medicin,2010,8(15);1673.

莫其农,周小梅,李春花,等.胱抑素C、白细胞介素6及急性时相蛋白与慢性肾功能不全的相关性研究、表现为范可尼综合征的阿德福韦酯相关慢性肾脏病15例分析[J].国际检验医学杂志,2010,8(15):1673.

[5]Lee YS,Kim BK,Lee HJ,et al.Pathologic Femoral Neck Fracture Due to Fanconi Syndrome Induced by Adefovir Dipivoxil Therapy for Hepatitis B[J].Clin Orthop Surg,2016,8(2):232.

[6]Iwata K,Nagata M,Watanabe S,et al.Distal renal tubular acidosis without renal impairment after use of tenofovir:a case report[J] BMC Pharmacol Toxicol,2016,17(1):52.

[7]Wang XB,Zhu XC,Huang XY.Fanconi syndrome due to prolonged use of low-dose adefovir[J].J Res Med Sci,2015,20(4):416.

[8]Li L,Dong GF,Zhang X,et al.Adefovir dipivoxil-induced Fanconi syndrome and hypophosphatemic osteomalacia associated with muscular weakness in a patient with chronic hepatitis B[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2011,31(11):1956.(in Chinese).

李玲,董光富,张晓,等.阿德福韦酯致Fanconi综合征和低磷性骨软化症并进行性肌无力1例[J].南方大学医学学报,2011,31(11):1956.

[9]Li X,Shen M,Sun WJ,et al.Misdiagnosis of Bone Metastasis Cancer After Using Adefovir Dipivoxi in a Hepatitis B Patient with Fanconi Syndrome.Indian J Hematol Blood Transfus[J].2016,32(Suppl 1):329.