坏死性小肠结肠炎早产儿临床特征及危险因素分析

屈小莉，张素娥，方 圆，万国斌

(南方医科大学附属深圳市妇幼保健院，广东 深圳 518048)

坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是目前临床上常见的一种新生儿胃肠道疾病，可危及新生儿生命，在我国的发病率高达10%，其中在早产儿中NEC的发病率占的比例最大[1]。研究指出，NEC的发病与多种原因密切相关，包括：出生体重偏低、早产、败血症、产后窒息情况、有无母乳喂养、输血等[2-4]。Sánchez-Tamayo等[5]研究指出母孕期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)等也与NEC紧密相关。本研究对65例NEC早产儿和130例同期非NEC早产儿作进行对照研究，并对NEC早产儿临床特征及影响疾病发生发展的因素进行分析。

1资料与方法

1.1一般资料

随机选取南方医科大学附属深圳市妇幼保健院2013年6月至2015年12月NEC早产儿65例作为试验组和同期非NEC早产儿130例作为对照组，并收集ICP、输血、败血症、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、是否呼吸机支持、是否脐静脉置管(umbilical vein catheterization，UVC)、喂养方式(母乳喂养或强化母乳喂养)、重组人类促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)的使用等相关因素。所有研究对象的监护人均知情同意。

1.2病例纳入标准

试验组：符合邵肖梅等2012年主编的《实用新生儿学》(第4版)中NEC早产儿诊断标准，2013年6月至2015年12月于深圳市妇幼保健院NICU病房住院，胎龄≤32周者；对照组：于本院住院的同期非NEC早产儿，胎龄差距≤7d，出生日期差距≤30d，出生体重差距≤80g者。

1.3病例排除标准

新生儿有先天性疾病，包括免疫缺陷、遗传代谢疾病、严重肝肾功能损伤及消化系统疾病。

1.4相关影响因素的定义及标准

引起NEC的危险因素主要包括以下几点[6-7]:

ICP：早产儿出现皮肤瘙痒、肝功能缺陷及胆汁酸过高等临床症状。

新生儿窒息：由新生儿缺氧而引起的全身性脏器功能衰竭损伤。

输血：给予新生儿输入悬浮红细胞1d内出现NEC的早产儿。

败血症：根据临床诊断或血培养2次阳性诊断败血症。

呼吸窘迫：①有呼吸困难表现，呼吸急促，心率(heart rate，HR)>60bpm，伴呼气性呻吟，吸气三凹征，呼吸困难表现进行性加重;②胸部X线提示为NRDS。

呼吸机支持：使用头罩吸氧(FiO2≥50%)时仍有呼吸困难表现，并且不能满足血氧饱和度维持于88%～92%。

脐静脉置管(UVC)：选取目标为出生体重≤32w且出生体重≤1.4kg者，置管方法及步骤按金汉珍等2003年主编的《实用新生儿学》(第3版)有关内容进行操作。

喂养方式：母乳喂养，强化母乳喂养(全天胃肠道喂养≥100mL/kg时起添，起初半量强化喂养，1w后渐至足量强化喂养)。

rhEPO：生后2w，需呼吸机支持的患儿病情相对稳定后开始给予促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)，250～300IU/kg每周3次皮下注射。

1.5统计学方法

2结果

2.1两组一般资料的比较

两组患儿的胎龄、出生体重、性别、分娩方式及产妇年龄比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 试验组和对照组一般资料的比较结果

2.2 NEC的临床表现及转归

试验组患儿发病时间为出生后3～28d，平均(14.5±8.9)d，胎龄≤32w者的NEC发病平均天数为16d。NEC在10月至次年4月发病率最高，7月发病率最低。试验组患儿采取积极有效的保守治疗，包括禁食、胃肠减压、使用抗生素、纠正水电解质紊乱及维持酸碱平衡；其中有6例患儿出现肠穿孔，继发急性腹膜炎，需转外科手术治疗。本次样本含量中，48例患儿经保守治疗后治愈出院，17例患儿转外科保守或手术治疗。

2.3两组单因素分析

经单因素分析发现，两组的ICP、输血、败血症、新生儿窒息、NRDS、呼吸机支持差异均有统计学意义(均P<0.05)，而UVC、母乳喂养、母乳强化剂、rhEPO差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

2.4多因素Logistic回归分析

经多因素Logistic回归分析显示，ICP、输血、败血症、新生儿窒息、NRDS、呼吸机支持均是早产儿发生NEC的危险因素(均P<0.05)，见表3。

表2两组单因素分析结果[n(%)]

Table 2 Results of univariate analysis of two groups[n(%)]

因素对照组(n=130)试验组(=65)χ2PICP11(8.5)10(15.4)6.240.02输血12(9.2)18(27.7)7.35<0.01败血症25(19.2)32(49.2)10.41<0.01新生儿窒息32(24.6)35(53.8)9.25<0.01NRDS26(20.0)5(7.7)4.910.03呼吸机支持34(26.15)26(40.0)3.240.04UVC33(25.38)18(27.7)0.120.73母乳喂养11(8.46)6(9.23)0.250.81母乳强化剂76(58.46)40(61.54)0.740.32rhEPO30(23.1)16(24.6)1.040.39

表3多因素Logistic回归分析结果

Table 3 Results of multivariate Logistic regression analysis

3讨论

3.1 NEC发病的季节特点与发病时间

有研究指出，NEC在1月发病率最高，在7月发病率最低，其中新生儿NEC发病时间与出生体重和胎龄有关，低出生体重儿及早产儿发病稍晚，胎龄<28w者多发生在生后3～4w[8]。本研究发现NEC在10月至次年4月发病率最高，7月发病率最低。由此可知NEC的发病与周围环境温度密切相关，周围环境温度过低是NEC发病的危险因素，适度保暖则是NEC发病的保护因素。故早产儿特别是早期早产儿，极低、超低出生体重儿应严格参照出生孕周、生后天数及体重进行暖箱温湿度调节[9]。有研究指出，早产儿NEC发病时间为出生后3～27d，平均(15.5±9.1)d，胎龄≤32w者的NEC发病平均天数为17d[10]，与本研究结果基本一致。鉴于此，亦应积极注意中晚期早产儿出暖箱后最初阶段的体温调节及胃肠道管理。

3.2 NEC发病的危险因素

ICP是妊娠中、晚期特有的不良反应之一，皮肤瘙痒、胆汁酸增加、黄疸现象为其主要的临床症状，不利于胎儿的正常发育，增高了胎儿的发病率，使胎儿出现早产、羊水粪染及宫腔内压力增大等不良反应，严重者可导致胎儿死亡，且具有复发性，即当分娩结束后皮肤瘙痒、胆汁酸增加、黄疸等典型的临床症状会快速消失，但是当再次发生妊娠时这些典型症状就会复发，且具有一定的种族、地域差异[11]。本研究发现ICP是NEC发病的危险因素，其原因是ICP引起胆汁酸浓度急剧增加，使暴露在羊水内的胎盘绒毛静脉的收缩力增加，造成胎儿血供显著减少，最终导致胎儿肠管内微循环发生障碍而引起血栓甚至是坏死，从而使肠黏膜产生的自由基急剧上升，其为引发NEC的基本病理过程。

早产儿在输血24h内发生NEC的几率最高，由于输血治疗引起新生儿体内血液的分布发生改变，输血在引起肠系膜的血供发生改变的同时也使肠系膜的自由基显著增加，导致再灌注损伤[12]，其与本研究发现输血为NEC发病的危险因素一致。

败血症可引起细菌在血液中大规模的繁殖生长，使大量的毒素残留在血液中，通过血液循环作用于胃肠道中，从而产生更多的细胞因子，最终使机体的负反馈功能失调，导致肠黏膜的缺血坏死，丧失肠道的屏障作用[13]。

新生儿窒息和NRDS均可引起机体潜水反射，体内的血供重新分布暂时性地摆脱了机体缺血缺氧的状态，造成胃肠道血供明显下降，血管痉挛，肠管微循环障碍致肠管淤血、坏死[14]。有动物实验发现，缺氧是导致肠道损伤及其进展的主要原因[15-16]。

呼吸机支持在临床上主要用于治疗新生儿NRDS等新生儿危重症。呼吸机使用是一种侵入性治疗手段，破坏了正常呼吸道的屏障功能，加上机械通气危重新生儿抵抗力低下，感染仍为呼吸机最为多见的并发症。呼吸机的使用是导致NEC的危险因素，这与本资料结果相符。机械通气时间越长，感染发生率越高，临床上应严格把握上机指征，加强气道管理，做好消毒隔离，尽早撤机是降低感染发生的关键。

3.3 NEC的保护因素

母乳中的一些有效成分通过相互协同作用对预防和治疗NEC有重要作用，但确切机制尚未完全明确。母乳以其独特的组成成分及免疫保护功能成为早产儿喂养的最佳选择。过去50年，许多研究证明母乳中乳铁蛋白(LF)可以提高新生儿肠道免疫功能。对极低体重儿(very low birth weight，VLBW)和早产儿早期肠内补充牛LF可以降低晚发型败血症和NEC的发病率[17-18]。尽管生后初期新生儿摄入的奶量较少，但是初乳中的LF含量很高，可达9g/L；成熟乳中LF的含量下降至2～3g/L，然而持续母乳喂养的早产儿所吸收的LF量仍然很高[19]。近来研究表明，人乳中起保护作用的关键成分很可能是表皮生长因子[20]。但迄今为止，仍然缺乏高质量的母乳与配方奶对新生儿NEC发病率及死亡率影响的随机对照研究，推荐人乳喂养的主要证据来源于捐赠乳与配方奶的比较研究结果[21]。因此本院建立母乳库，积极推广母乳喂养，全部早产儿力争采用纯母乳早期开奶(12h内)，母乳不足者予以早产配方奶补充喂养。针对出生胎龄<32w且体重<1.5kg者，采用以68早产奶(68kcal/100mL)开奶，至摄入量达每次6～8mL后，逐渐转为81早产奶(81kcal/100mL)继续喂养，以降低渗透压早期喂养对胃肠道的影响。本院2013年至2015年NEC发病率平均7%～8%，考虑与合理避免高危因素，积极趋向保护因素相关。

rhEPO是一种糖蛋白激素，具有抑制红系祖细胞凋亡、刺激红系定向干细胞的增殖与分化作用，临床已广泛应用于各种原因引起的贫血。Kling等(1998年)通过动物试验证实，rhEPO可减少肠道丙二醛(malonaldehyde，MDA)及白介素(IL)-8的产生，抑制NO的大量生成和减轻肠上皮细胞的脂质过氧化，rhEPO对肠道的作用为其可能存在的预防NEC的发生提供了分子学基础。

3.4争议因素

UVC在极低、超低出生体重儿早期救治中应用广泛。本院有资料中显示UVC出现腹胀10例，约占20%，除3例发生在置管早期未能完全除外与导管关系而拔管外，其余均在生后1w发生，且调整喂养方案后腹胀缓解，故UVC一直使用，顺利过渡至经外周中心静脉置管(PICC)。杨秀琴等(1997年)研究认为早产儿免疫力低下，UVC介入性操作可增加感染的发病率，影响经胃肠喂养。但也有学者认为导管的保留不是引起感染的独立高危因素，UVC保留<14d是安全的[22]。本院资料中发生5例NEC，约占8%，在使用抗生素后均能继续留置UVC或安全过渡至PICC，故本资料结果显示UVC与NEC的发生无直接关系，这与Davey等(1994年)的研究结果一致。

早产儿对蛋白质的摄入需求量与体重成反比，体重越低，蛋白质需求量越大。即使达到全胃肠道喂养，人乳中蛋白质、钙和磷的含量也较难维持其组织生长和骨矿物质沉积的需求。目前有研究认为，母乳强化剂可提高母乳中蛋白质、钙和磷的含量，进而可有效改善早产儿发育，并且不增加早产儿喂养不耐受和NEC发病率[23]。另Brown等[24]的Meta分析结果表明，强化母乳喂养可有效改善早产儿早期发育的证据较低，该喂养方式不增加早产儿NEC发病风险的证据也较低。由于母乳强化剂价格昂贵，目前临床尚未广泛使用，其生物安全性仍待进一步明确。

综上所述，早产儿发生NEC的几率与ICP、输血、败血症、新生儿窒息、NRDS、呼吸机支持密切相关；而母乳喂养、rhEPO的使用则成为NEC保护因素，UVC及母乳强化剂的使用对NEC的影响仍存争议。在临床工作中可通过控制高危因素，积极预防并发症及增加保护因素以减少NEC的发生率。鉴于本研究样本量不足，NEC病例多为Ⅰ～Ⅱ级，且对Ⅰ级NEC的定义欠确切，不排除疑似NEC病例误诊肠炎而干扰本研究数据的准确性。因此有待今后进一步深入研究。