纳米技术在肿瘤放疗中的应用

盛洁,王辛宇,杨敏

(1.南京医科大学 第一临床医学院，江苏 南京 210029；2.江苏省原子医学研究所/卫生部核医学重点实验室/江苏省分子核医学重点实验室，江苏 无锡 214063)

恶性肿瘤的死亡率高居全世界第2位，仅次于心脑血管疾病。放疗、化疗和手术治疗是目前最常用的3种治疗手段。据统计，约50%的恶性肿瘤患者接受放射治疗[1],但因许多恶性肿瘤对射线敏感性低、放疗抵抗以及放射副反应等，仅40%的患者能够被治愈[2]。为提高患者生存时间，增加疗效，减轻放疗副作用，急须在放疗领域寻求新的突破。

1 纳米粒子包裹放射性核素用于体内放疗

放射性核素治疗是利用核素发出射线杀伤肿瘤组织。具体来说，是通过辐射能的直接和间接作用，使机体生物活性大分子的结构和性质受损，从而导致细胞繁殖能力丧失，代谢紊乱失调，细胞衰老或死亡，达到治疗的目的[6]。由于不同核素的半衰期及能量不同，其用途也不尽相同。然而，由于传统的体内放疗特异性差，在肿瘤组织内停留的时间较短，使其应用受到一定限制。而通过纳米载体给药，能够增强放射性核素的靶向性，提高治疗效果，并减少副作用，因此具有广泛的应用前景。

1．1 131I和125I

核素碘有许多同位素，其中131I和125I是在核医学领域应用最广的两种核素。131I的半衰期为8.3 d，能够发射出β射线(99%)和γ射线(1%)。故其既可以用于SPECT显像，又可用于放射性治疗。125I的半衰期较长，为60.14 d，它仅能发射γ射线，其射线能量为28 keV[7]。 放射性碘的主要标记方法有氯胺T法、乳过氧化物酶法(LPO)、Iodogen碘化法和酰化试剂(Bolton和Hunter试剂)法。其中，氯胺T法标记效率高、重复性好、试剂便宜易得，是目前使用最多的碘标记方法。

1.2 111In

铟的放射性同位素主要为111In，主要发射γ射线，也能产生小部分(1%)的俄歇电子，平均能量为171.3～247 keV，适合用作SPECT成像。因111In的半衰期为2.8 d，故其与99 mTc、18F相比，能够在较长的时间内评价治疗效果和药物的生物分布[10]。

1.3 188Re

铼的同位素188Re是近年来较为常用的一种放射性核素，具有十分优良的核物理和化学性质。其能够发射155 keV的γ射线，可用于SPECT显像。也能够发射最大为2.1 MeV的β射线，可用于肿瘤放射治疗。同时，其半衰期较短(16.9 h)，因此不需要入院治疗。

188Re主要由188W/188Re发生器产生，这使得188Re的运输和储藏更为方便。目前，其主要标记方法有两种：用双功能金属螯合剂连接，如联肼尼克酰胺(HYNIC)[13],间接标记；预锡化法，用SnCl2还原，直接标记[14],该方法主要用于标记抗体。

应用方面，Tang等[13]制备出叶酸偶联白蛋白纳米磁性微球颗粒，而这种磁性纳米颗粒进入细胞后，配合热疗，能够大大增加肿瘤杀伤效果。随后，再用188Re标记该纳米颗粒，并对SKOV3荷瘤鼠行放疗联合热疗。结果显示，单纯放疗组和单纯热疗组的肿瘤抑制率分别为9.88%和57.41%。而当两者相结合，充分发挥了纳米颗粒和核素188Re的作用后，其肿瘤抑制率达到了86.67%。Chao等[15]用188Re标记二硫化钨纳米片，同时配合光热治疗，发现其不仅能够通过放射性同位素起到肿瘤杀伤的作用，还能够改善肿瘤乏氧，减轻药物抵抗及放疗抵抗。

1.4 177Lu

镥最常用的放射性同位素为177Lu。其是近年来十分受关注的一种可用于治疗的核素，半衰期为161.5 h。同样，其能够发射γ射线(Emax=321 keV)和β射线(Emax=149 keV)，能够同时用于诊断和治疗，实现“一药两用”。

177Lu也是一种放射性金属元素，故标记过程需要双功能金属螯合剂，其中最常用的有DOTA、DTPA等。177Lu常被标记于肿瘤特异性受体蛋白，用作肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)[16]。

1.5 90Y

钇的放射性同位素90Y是相对理想的治疗用放射性核素，半衰期为64 h，仅能发射β射线，最大能量为2.288 MeV，主要由90Sr/90Y发生器得到[19]。标记过程同样需要加入双功能金属螯合剂。目前，它主要被用于制备治疗用放射性药物。

2 纳米技术用于放疗增敏

放疗抵抗是导致临床放疗失败的主要原因。放疗抵抗的发生与诸多因素相关。因此，找到有效减少放疗抵抗的方法，是提高疗效的关键。近年来，随着纳米技术在医药领域的发展，其放疗增敏的作用正逐步被人们所认可。

2.1 金属纳米粒子

高原子序数的纳米颗粒具有剂量增强效应。当原子系数高于53时，X射线的吸收剂量将会增加[21]。而金属纳米粒子的原子序数均较高，诸如金纳米粒子、银纳米粒子等均被许多实验证实确有放疗增敏作用。而其中，又以金纳米粒子的研究最为丰富[22]。

金纳米颗粒(gold nanoparticles，AuNPs)，其直径为1～100 nm，因其具有较高的电子密度、介电特性和催化性能，能与多种生物大分子结合且不影响其生物活性，因而被广泛的应用于材料、生物分析化学、工业催化、医学等领域[23]。

在放疗增敏领域，国内外已有诸多文献报道，证实其放疗增敏的作用。早在2000年，Herold等[24]进行了AuNPs增敏研究。此后，Hainfeld等先后探究了金纳米颗粒在乳腺肿瘤小鼠[25]、头颈部鳞状细胞癌小鼠[26]及荷脑肿瘤小鼠[27]放射治疗过程中的增敏效果。实验组小鼠与对照组相比，其生存时间均有提高。可以说明AuNPs能够增加小鼠放疗的敏感性。此外，Zhang等[28]运用蒙特卡洛模拟算法发现，加入1013cm-3金纳米颗粒后，放射吸收剂量提高了60%，用数学方法证明了AuNPs可以增强放射敏感性。

金纳米颗粒放疗增敏的具体机制尚存在许多争议。主流的观点认为其放射增敏作用是由于高原子序数材料在接受照射时能增加光电光子吸收[29]。许多研究者又对其增敏机制进行了进一步的研究。Wang等[30]认为金纳米颗粒能够通过调整细胞周期来达到放疗增敏的作用。细胞在G2/M期，放射敏感性最强[24]。而金纳米颗粒能够捕获G2/M期的细胞，使其停留在该期，从而达到放疗增敏的作用。Zheng等[31]则进行了一系列的实验探索AuNPs增敏的机制，他们用60 keV的电子线照射有AuNPs和没有AuNPs的质粒DNA片段，发现AuNPs与DNA链能够以静电力结合，并且吸附单层DNA。从而证明AuNPs能够促使肿瘤细胞DNA断裂。

2.2 半导体纳米粒子

半导体纳米粒子放疗增敏作用的研究同样也有诸多文献报道。Zhang等[32]制备了介孔二氧化硅纳米粒子,用作胶质母细胞瘤放疗增敏方面的研究。流式细胞仪分析、克隆形成实验以及MTT实验结果均显示，加入介孔二氧化硅纳米粒子协助放疗的实验组，细胞活性、数量、增值能力均弱于单纯放疗组，这表明介孔二氧化硅纳米粒子能够在细胞层面达到放疗增敏的作用。He等[33]对介孔二氧化硅增敏机制进行了探索发现，在X线的照射下，二氧化硅纳米粒子能产生对细胞有杀伤作用的羟自由基，从而起到增敏的作用。Zhang等[34]进一步对半导体纳米粒子的增敏机制做了研究。它们将铈掺杂进LiYF4@SiO2@ZnO纳米粒子。在X线的照射下，一方面产生了具有细胞毒性的羟自由基，另一方面俄歇效应产生了202%的活性氧，进一步抑制了肿瘤的增长，起到了放疗增敏的作用。

2.3 化疗药物纳米粒子

许多化疗药物，诸如多西他赛、紫杉醇等，均具备放疗增敏作用。当将这些药物制成纳米粒子后，其增敏作用将大大增强。Cummings等[35]采用紫杉醇纳米粒子进行放疗增敏。其对非小细胞肺癌H460系及A549系的放射增敏比SER分别为1.12及1.23，而对照组普通紫杉醇的放射增敏比SER为1.03和1.12。这表明紫杉醇纳米粒子的增敏效果更好。

3 展 望

目前，放射性核素标记纳米粒子的相关研究正在进一步进行。放射性核素标记纳米粒子有以下优点：首先，放射性标记可以提供通过影像学研究直接和定量监测药物代谢和肿瘤靶向性，大大减轻了临床工作量。其次，固体肿瘤的组织穿透是一个主要障碍。在大多数情况下，药物必须进入细胞才能生效。此时，放射性核素标记的纳米颗粒能够进入细胞内，从而发挥作用且没有外渗。第三，控制药物释放是另一障碍，而用放射性核素标记纳米粒子则不须考虑这个问题。

尽管纳米材料在肿瘤放疗领域的应用还面临许多挑战，例如纳米材料的生物安全性等，但当基于纳米粒子的放疗进入临床后将对肿瘤治疗带来重要贡献。