中心夜间血液透析与传统血液透析治疗终末期肾病有效性的Meta分析

彭克秀，余 均，唐浩文，蒙 轩，杨小波

1重庆医科大学附属第一医院合川医院/合川区人民医院 肾内科(血透室)，重庆 401520；2解放军总医院/解放军医学院 肝胆外科重症监护室，北京 100853

终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)是威胁人类健康的棘手而严峻的公共卫生问题之一，文献报道死亡率可达20%[1]。血液透析是治疗ESRD最为广泛的肾替代方式[2-3]。传统血液透析(conventional hemodialysis，CHD)一般规定为每周3次，每次进行4 h透析，既往已经证实能延长ESRD患者生存时间，改善患者生活质量；但患者死亡率仍然较高[4-5]。研究发现，每周3次，每次进行7 ～ 8 h的中心夜间血液透析(nocturnal hemodialysis，NHD)在控制血红蛋白水平、血清白蛋白水平和改善患者血压及左心室肥厚(left ventricular mass，LVM)等方面更具优势[6-7]。目前，对两种方法治疗结果的报道虽多，但结论尚存在一定争议，国内未见相关Meta分析对两种方法进行比较分析[8-9]。本研究系统评价这两种方法治疗终末期肾病患者的有效性，旨在为终末期肾病患者透析方式选择提供循证医学依据。

资料和方法

1检索策略 本Meta分析按照国际通用的系统评价和Meta分析报告规范(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)实施[10]。系统检索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM数据库，搜集NHD与CHD治疗ESRD患者的随机或非随机对照临床试验；同时手工检索追溯纳入研究的参考文献，并查阅本领域会议记录、研究生论文等。英文检索词包括Hemodialysis、Nocturnal hemodialysis、Conventional hemodialysis、End stage renal disease；中文检索词包括血液透析、中心夜间血液透析、常规透析、终末期肾病等。检索时限均为从以上数据库建库至2018年1月；末次检索日期为2018年1月31日。

2文献筛选、纳入及排除标准、资料提取与质量评价 文献筛选：由两名作者独立筛选文献、提取资料、评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决，必要时征询第三方意见以达成一致。纳入及排除标准：实验类型为随机对照试验、半随机对照试验、非随机同期对照试验，或队列研究；语种限定中、英文；纳入标准：1)终末期肾病患者接受中心夜间血液透析或传统血液透析治疗，一般资料无明显差异，性别、年龄、种族、国籍不限；2)研究明确分组并随访两种透析方式治疗患者；3)预期5项比较结果指标[生存结局指标1项：总体生存或组间生存差异(hazard ratio，HR)；心血管指标2项：左心室质量(left ventricular mass，LVM，g/m2)、血压 (所有血压都是透析前肱动脉处手工测量所得值，mmHg)；血清学指标2项：血清白蛋白(g/L)、血红蛋白(g/L)]中至少含其中一项。任一篇文献需同时满足以上3条，方可纳入。排除标准：1)文献形式为病例报道、综述、会议发言等；2)原始研究数据不能应用或提取，联系原文作者也不能获得有效数据；3)研究NHD和CHD分组不明确或无明确对照研究结果；4)非中、英文文献。任一篇文献满足以上4条中任一条，则排除。同一患者群体重复报道文献，仅纳入最新或者质量最高的一篇。资料提取：1)纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表年限、所在国家；2)研究对象的基线特征和关注结局指标；质量评价：文献评价采用研究偏倚风险评估方法(newcastle-ottawa scale，NOS)评价纳入研究，NOS量表评价内容包括“入组病患选择”(4个条目，4分)，“组间可比性”(1个条目，2分)和“暴露评价”(3个条目，3分)。总分共9分，分数≥5分提示质量较好，分数＜5分认为该研究质量较差。

3统计分析方法 采用RevMan 5.3和STATA 12.0软件进行Meta分析。计量资料采用均数差分析，各效应量均给出其点估计值和95% CI进行区间估计。纳入研究间的异质性检验采用Cochrane Q和I2检验，同时结合I2定量判断异质性的大小，50%＞I2认为轻度异质性，75%＞I2＞50%指示中度异质性，I2＞75%则代表重度异质性。纳入研究间存在轻度异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；否则采用随机效应模型进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义[11-14]。

结 果

1纳入文献质量评价和基线资料 共计21篇文献纳入本次Meta分析，包含22 441例终末期肾脏病患者，其中NHD组2 810例，CHD组19 631例[8,15-34]。纳入研究的患者年龄均数最小34.8岁，最大61.9岁；接受透析时间最短为6个月，最长达36个月。21篇文献中，20篇为英文文献，1篇中文文献；发表于2002 - 2017年；其中12篇为前瞻性队列研究，9篇为回顾性研究；研究所在国家：加拿大8篇，美国4篇，土耳其3篇，英国2篇，中国2篇，德国1篇和斯洛文尼亚1篇。NOS质量评分显示纳入文献质量较高，全部文献评分大于5分，其中17篇文献评分大于6分。纳入研究的基本特征及NOS评价结果见表1。

2生存结局指标 共有6个研究报道组间生存差异，并全部报道HR及95% CI。应用随机效应模型进行Meta分析，结果显示HR：0.66，95% CI：0.52 ～ 0.83，差异有统计学意义(P=0.01)，表明在随访时间内的各个时间点，NHD组均较CHD组患者疾病死亡风险更低；共有5个研究报道透析1年时疾病致死率的组间差异，结果显示ESRD患者在接受两种透析方式1年后，NHD组的疾病死亡风险为CHD组患者的0.56倍(95% CI：0.43 ～ 0.73，P＜0.01)，具有更低的疾病死亡风险。见图1。

3心血管指标 1)LVM：共计6个研究报道LVM结局，随机效应模型Meta分析结果显示，NHD组患者在改善左心室肥厚方面具有更好的效果，NHD组患者LVM均值比CHD组患者低19.59 g/m2(95% CI：-30.53 ～ -8.65，P＜ 0.01，图 2)。2)血压：共计8个研究报道收缩压指标，结果显示NHD组较CHD组低6.88 mmHg(95% CI：-11.54 ～ -2.23，P＜ 0.01，图 3)；共计 5个研究报道舒张压指标，结果显示NHD组患者平均舒张压比 CHD 组低 2.80 mmHg(95% CI-5.40 ～ -0.19，P=0.04，图 4)。

表1 纳入文献的基本信息Tab. 1 Characteristics of included studies

图 1 NHD和CHD两组1年疾病致死率Meta分析Fig. 1 Meta analysis of 1-year mortality for NHD and CHD groups

图 2 NHD和CHD两组左心室质量的Meta分析Fig. 2 Meta analysis of left ventricular mass for NHD and CHD groups

4血清学指标 1)血清白蛋白：共计11个研究报道血清白蛋白指标，结果显示NHD组患者血清白蛋白均值比CHD组患者均值高1.14 g/L，差异有统计学意义 (MD：1.14，95% CI：0.33 ～ 1.94，P＜0.01，图5)。2)血红蛋白：共计14个研究报道血红蛋白的结果，分析显示NHD组患者血红蛋白均值比 CHD 组患者高 2.53 g/L(95% CI：0.66 ～ 4.40，P＜0.01，图6)。

5 发表偏倚性评估 选取左心室质量Meta分析指标进行Egger检验并作漏斗图，以检验发表偏倚。漏斗图显示图形基本对称，可以认为发表偏倚不明显。见图7。

讨 论

图 3 NHD和CHD两组收缩压的Meta分析Fig. 3 Meta analysis of systolic blood pressure for NHD and CHD groups

图 4 NHD和CHD两组舒张压的Meta分析Fig. 4 Meta analysis of diastolic blood pressure for NHD and CHD groups

图 5 NHD和CHD两组血清白蛋白的Meta分析Fig. 5 Meta analysis of albumin for NHD and CHD groups

图 6 NHD和CHD两组血红蛋白的Meta分析Fig. 6 Meta analysis of hemoglobin for NHD and CHD groups

图 7 基于左心室质量的漏斗图Fig. 7 Funnel plot of left ventricular mass

本研究通过Meta分析回顾了NHD和CHD两种血液透析方式对于ESRD患者的总体生存、LVM、血压、血清白蛋白和血红蛋白等结局指标的影响差异。Meta分析结果表明，终末期肾病患者接受中心夜间血液透析相比接受传统血液透析具有更小疾病死亡风险(传统组的死亡风险为中心夜间组的1.52倍)；中心夜间血液透析组患者较传统血液透析组患者左心室质量均值低19.59 g/m2，平均收缩压低6.88 mmHg，平均舒张压低2.80 mmHg，血清白蛋白均值高1.14 g/L，血红蛋白均值高2.53 g/L，差异均有统计学意义。研究结果也与既往相关研究观点一致，因此在ESRD患者的透析治疗选择上，如有条件，更加推荐NHD透析方式[5,35]。

法国Tassin中心最早开展并长时间坚持NHD治疗ESRD，近半个世纪治疗了超过800例患者，文献报道其血压控制和长期生存率都有较好的结果[35]。至今，全球已经有多家中心开展了NHD的研究或治疗。研究证实，NHD每周3次，每次进行7 ～ 8 h是较为合适的血透方式，兼顾了透析的作用效力和透析对于患者生活的影响，普适性和可行性较强。患者透析开始便可以入睡，结束透析也即可醒来，对正常的作息和日间工作影响相对较小。

本研究发现，NHD对于ESRD患者长期生存有优势，分析其原因有多个方面；既有NHD较好的血压调控、LVM控制等因素，又有增加溶质清除率、增加毒素清除等方面的作用，生存时间反映了一个综合作用的协同结果，我们的结果也与既往诸多研究一致[36]。ESRD患者主要的死亡原因是心血管事件，高血压也是该类患者主要的病理生理特征之一[4]。NHD因其透析和超滤的更充分性，患者左心室肥厚可以明显改善，这一点可以从NHD组的LVM明显低于CHD组中看出，我们的研究也进一步佐证了这一观点[8,37]。既往的研究曾经报道，同一批患者先接受CHD治疗，经过一定的洗脱期，之后接受NHD治疗，LVM明显下降(NHD：99.8±29.0；CHD：114.8±72.7，P＜0.05)，我们的观察也得到了类似的结果。这说明NHD能促进心脏重塑，降低患者心血管事件的发生风险。在血压的管理调控上，NHD组患者无论是收缩压还是舒张压都显著低于CHD组，这与NHD透析方式的透析充分性相关，对水分和溶质的长时间充分清除，更有利于血压的控制，其长时间维持血压于一个相对理想的水平。因此，NHD能相对理想地调控ESRD患者的血压，这对于保护患者心脏功能，降低心血管疾病风险，延长患者总体生存都有益处。

同样基于夜间长时间透析的充分性和稳定性，ESRD患者体内的毒素清除率也得以提高，在白蛋白的水平上，我们也发现NHD组明显高于CHD组 (MD ：1.14，95% CI：0.33 ～ 1.94，P ＜ 0.01)。肾性贫血同样与ESRD患者的死亡风险相关[38-39]。患者经NHD治疗后贫血情况也能得到部分纠正，NHD组的血红蛋白水平也明显高于CHD组。以往的报道也有相似结果，患者经CHD转化为NHD治疗后，毒素清除率增加3 ～ 4倍，血红蛋白水平升高，促红细胞生成素需求量也降低[31,40]。

本研究具备如下两个优势：1)通过系统全面的检索，Meta分析纳入21篇研究分布于不同国家，覆盖人群达到22 441例，且纳入文献总体质量较高，基于此的Meta分析结果更加严谨可靠；2)对于生存风险的评估，我们采用了HR来评估，这样对生存风险的评估更加准确。同时，本研究也有以下不足：1)因为部分文献原始数据的不足或者对于同一指标评判标准的不一，NHD具备的一些负面效应未能进行Meta分析，如对睡眠质量的评估，因为不同国家甚至不同中心间应用的量化方法不一，故限制了进一步分析；2)部分结局指标纳入的文献相对较少，导致无法进行亚组分析；3)部分结果的组间差异性相对较大，可能成为限制研究结论广泛应用的缺陷。

综上所述，中心夜间血液透析较传统血液透析治疗终末期肾病在改善左心室肥厚、调控患者血压、改善贫血、提升白蛋白等方面更具优势，中心夜间血液透析对于终末期肾病治疗具有较好的应用前景。同时也需更多高质量随机对照研究来进一步阐明中心夜间血液透析的风险与疗效。