糖原累积症Ⅰa型伴严重骨骼畸形1例报告

杜志荣，柏小寅，徐 娜，张 昀，孙晓川，曾学军

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 普通内科， 北京 100730)

糖原累积症(glycogen storage disease, GSD)是一种先天性糖原代谢酶缺陷导致的遗传代谢性疾病[1]。根据酶缺陷或转运体的不同可分为10余种亚型[2]。GSD Ⅰa型约占GSD Ⅰ型的80%[3]， 其是因葡萄糖-6-磷酸催化亚基(glucose-6-phosphatase catalytic subunit,G6PC)基因突变，从而导致葡萄糖-6-磷酸酶-α(G6Pase-α)缺陷引起的一种常染色体隐性遗传病。由于肝糖原分解及糖异生障碍， 导致

肝脏肿大[4]。此外，临床常见表现包括空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症、高尿酸血症、肝腺瘤、肾脏增大及生长迟缓等。同时，随着患者年龄增长，还可出现骨质疏松和佝偻病等。患病的儿童或成年人可出现身材矮小以及痛风[5- 7]，但极少出现严重的骨骼畸形。北京协和医院普通内科收治1例c.648G>T(p.Leu216Leu)纯合致病突变的GSD Ⅰa型患者，伴严重全身多发骨骼畸形，临床极为罕见，现报告如下。

1 临床资料

1.1 病例

患者，男性，23岁，因腹膨隆、饥饿后心悸和发育迟缓23年，骨骼畸形6年收入北京协和医院。5月龄时发现腹部膨隆，超声示：肝大；晨起或夜间易饥饿伴心悸，进食后可缓解，且易鼻出血和牙龈出血，伴生长发育迟缓。17岁查肝肾功能：ALT 122 IU/L，AST 136 IU/L，GGT 344 IU/L，ALP 36 IU/L，UA 857 μmol/L，BG 3.04 mmol/L;骨龄片：12.8岁，左手骨质软化;双膝关节X线：正常;腹部CT：脂肪肝，肝脏多发血管平滑肌脂肪瘤可能；双肾体积增大；双肾多发血管平滑肌脂肪瘤;随后出现双膝关节外翻畸形，伴负重时疼痛。19岁查膝关节X线：双膝外翻改变。此后逐渐出现脊柱、胸骨、锁骨、双肘和双膝关节畸形，伴明显活动受限，并开始长期卧床，逐渐出现肌肉萎缩。大便2 ～ 3次/日，为黄色糊状软便，体质量近2年减轻6 kg。家族史：父母体健，非近亲结婚，1弟体健，无遗传性疾病家族史。

查体：体质量19 kg，身高110 cm，多发骨骼畸形(胸廓明显畸形、脊柱后突及复杂畸形、双膝明显外翻畸形)，肝大，肋下8 cm，质软，无压痛。双上肢近端肌力Ⅲ+，远端肌力Ⅳ-，双下肢近端肌力Ⅲ+，远端肌力Ⅳ-，第二性征发育迟缓，阴毛Tanner Ⅰ期，智力发育正常。

1.2 实验室检查

动脉血乳酸4.5 mmol/L、GGT 201 U/L、ALP 620 U/L、AST 83 U/L、ALT 74 U/L、TG 1.86 mmol/L(0.45～1.70)、P 0.56 mmol/L(0.81～1.45)、Ca 2.28 mmol/L(2.13～2.70)、UA 647 μmol/L、Glu 2.8 mmol/L。腹盆增强CT(图2)：肝脏增大；肝脏多发低密度影，较大约3.0 cm×2.4 cm，多发腺瘤可能；双肾多发低密度影，考虑血管平滑肌脂肪瘤。骨病方面：PTH 8.8 pg/mL(12.0～65.0)、β～CTX 1.570 ng/mL(0.26～0.512)、T-25OHD 11.7 ng/mL(8.0～50.0)、1,25(OH)2D346.64 pg/mL(19.6～54.3)。BGP 1.55 ng/mL(1.8～8.4)。磷廓清试验：实测TRP(肾小管磷重吸收)0.95(0.52～0.95)；磷廓清指数0.81 mmol/L(0.80～1.35 mmol/L)。骨密度：T值-7.1 ～ -7.9。全身X线：脊柱、胸腰椎侧弯伴旋转畸形；双侧肋骨骨质疏松伴走行扭曲；双侧股骨及胫腓骨多发生长障碍线；双侧膝关节外翻畸形(图3)。患者及其父母外周血G6PC基因分析结果：在患者G6PC基因外显子5中检测到c.648G>T(p.Leu216Leu)纯合致病突变，父母均为该突变携带者。考虑GSD Ⅰa型诊断明确。

arrows showed homozygosis c.648G>T(p.Leu216Leu) splice mutation in the fifth exon was detected in this patrent which was carried in his parents图1 患者及其父母外周血G6PC基因分析Fig 1 G6PC gene analysis of the patient and his parents

图2 肝腺瘤CT表现Fig 2 CT manifestations of hepatic adenoma

图3 双侧膝关节改变Fig 3 Changes of bilateral knees

1.3 治疗方法及效果

予生玉米淀粉，每次40 g，每日4次，同时予补钙及碱化尿液等治疗。治疗3个月后随诊，患者空腹血糖控制于5 ～ 7 mmol/L。每日可步行数步。复查GGT 65 U/L、ALP 936 U/L、AST 29 U/L、ALT 13 U/L、TG 1.93 mmol/L、P 0.79 mmol/L、Ca 2.26 mmol/L、UA 313 μmol/L；静脉乳酸3.29 mmol/L。骨密度较前好转。

2 讨论

通常结合该患者临床表现及辅助检查，并依据美国医学遗传学与基因组学学会2014年的GSD Ⅰ型诊疗指南[5]，可诊断高度怀疑GSD Ⅰa型。但本例患者骨骼畸形尤其明显，尚未见有类似报道，而GSD XI型可表现为膝内翻或膝外翻、佝偻病、空腹低血糖和肝肿大等，故需与GSD XI型相鉴别。本例患者通过葡萄糖- 6-磷酸催化亚基(glucose- 6-phosphatase catalytic subunit, G6PC)基因检测明确诊断为GSD Ⅰa型。

研究发现，GSD Ⅰa型患者的骨密度与代谢控制水平相关。低血糖导致骨基质蛋白的非酶糖基化受损或糖基化酸血症影响基质蛋白，从而抑制骨胶原及基质合成。高乳酸血症及代谢性酸中毒可提高骨磷酸盐重吸收。酸中毒可抑制成骨细胞活性并导致骨质疏松，这些代谢导致骨的矿物质成分丢失[8]。慢性酸中毒及高脂血症亦加速了骨质减少的进展[9]。该患者的骨骼畸形可能与上述机制相关。

目前主要通过营养支持的方法，帮助GSD Ⅰa型患者维持正常血糖，从而避免频发低血糖导致的并发症[1]。GSD诊疗指南[5]建议：口服生玉米淀粉，限制果糖及半乳糖的摄入。其他治疗：1)出现肝腺瘤的患者定期复查肝脏影像学。2)治疗高尿酸血症。3)补充维生素及钙。4)向患者父母及其家属提供基因咨询[3, 10]。

早期诊断和治疗可提高生活质量，减轻器官损害，延长生存期。本例患者因未能早期诊断及治疗，逐渐出现重度骨质疏松，骨骼畸形，因长期卧床出现明显肌肉萎缩，失去生活自理能力，严重影响生活质量，同时给家庭带来沉重负担。希望通过讨论GSD Ⅰa型的常见临床表现、少见骨骼畸形以及目前有效的治疗方法，提高临床医师对GSD Ⅰa型的认识。