Madelung综合征的临床研究现状

梁飞腾 黄志群

【关键词】Madelung综合征；临床表现；发病机制；治疗

中图分类号：R730.262文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.029

Madelung综合征，又称多发性对称性脂肪瘤病（multiple symmetrical lipomatosis，MSL），或称Launois-Bensaude综合征、对称性脂肪过多症、对称性脂肪堆积症，是一类脂类代谢异常造成脂肪组织弥漫性、对称性沉积于颈肩部、四肢及躯干皮下浅筋膜间隙或深筋膜间隙的罕见良性疾病。有资料显示，该病于1846年由Brodie首次报道，在1888年由Madelung第一次对当时文献报道的33例进行了总结和探讨[1～2]。该病多见于中年男性，而在女性和非酗酒者中却较少见[3]。2008年统计显示Madelung综合征的发生率是1/25万（男、女性别比为15∶1），在地中海地区较为多见[4]。近年来国内外许多专家再对该病进行了深入研究，并取得了一定的成果。本文在对这些成果进行系统总结的基础上，简要综述研究现状，以期为该病的进一步研究提供参考。

1临床表现及其分型

Madelung综合征临床表现为脂肪组织以无包膜浸润性方式对称堆积于颈项部、四肢近端等皮下组织内[5]，肿块质地软，与周围正常组织无明显边界，表面皮肤无明显改变，呈“马颈”或“水牛背”样外形[6]。因局部脂肪组织堆积增厚，出现形体外观改变、肢体活动障碍等，亦可在颈部深层直接压迫喉上神经、喉返神经等重要神经，出现声音嘶哑、吞咽困难等症状，或浸润咽喉结构周围组织，引起喉管狭窄及阻塞性呼吸暂停低通气综合征[7]。少数病例脂肪堆积于纵隔，压迫气管、主支气管、食管及上腔静脉，出现呼吸、吞咽困难、上腔静脉综合征等相应症状。也有报道称脂肪组织侵及舌体而形成巨舌症，导致舌体活动受限、发音及吞咽功能障碍[8]。根据脂肪瘤组织的分布，临床类型大致分为三类[9]（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）：Ⅰ型也称为Madelung脂肪瘤，表现为颈肩部、躯干、四肢近端局部对称性分布的类圆形肿块，四肢远端不受累，其质地等同于正常脂肪组织或稍韧，表面皮肤张力高，可见扩张血管分布。可继发肢体运动受限以及呼吸、吞咽功能障碍等相应症状，并可出现纵隔处脂肪堆积，该类型常见于男性患者。Ⅱ型主要表现为脂肪组织弥漫性堆积于皮下脂肪层，类似单纯性肥胖症状，主要堆积部位为上背部、上肢近端、臀部及大腿部位，类似于运动员的特殊外观[10]。一般不堆积于纵隔，该类型男、女性均可发生，但女性较为多见，通常因考虑肥胖症而就诊。Ⅲ型为先天性患者，病变主要累及躯干部位，临床较罕见，仅见少数儿童[11]。

2病理特征

Madelung综合征的大体病理特征为无包膜的脂肪组织[12]，外观上与成熟的正常脂肪组织并无明显差别，既无异型性也无多形性，呈非囊性结构，因其具有渗透邻近组织的能力，常向组织间隙生长，与正常组织通常无明显界限，压迫其周围结缔组织可形成假包膜[8]，且纤维含量多于正常脂肪组织。其镜下特征相比正常脂肪细胞体积偏小，故其病变组织脂肪细胞主要是以数目增生为主，而不是脂肪细胞的体积扩大。Sokolov M认为在Madelung综合征组织病理中发现其脂肪细胞似乎更接近于棕色脂肪细胞，而不是成熟的白色脂肪细胞[13]。棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）多见于新生儿，随着交感神经系统的成熟，棕色脂肪逐渐萎缩，在进入成年期后仅有少量残余，其主要作用是产热及体温调节。

3影像学和实验室检查

影像学检查通常以CT及MR为主，CT或MRI平扫检查可见头颈、四肢及躯干等脂肪组织弥漫性堆积增厚，左右对称，无包膜。周围肌肉组织可被浸润或者受压变细，病变脂肪内可见网状结构[14]。脂肪组织堆积于纵隔处，继发纵隔压迫，影像学上可见纵隔器官如主支气管、食管狭窄。MRI检查提示见T1呈短信号、T2呈高信号，脂肪抑制后为低信号，如有纤维组织则可呈等信号。增强下无明显强化，但索状纤维结构可显示轻度强化[13]。B超：超声诊断多提示浅表组织内回声均匀的脂肪组织，病变由皮下浅筋膜至深筋膜，可散在分布多个大小不等高回声脂肪团块影[15]。Madelung综合征患者实验室检查通常无明显特异性，多数是由长期饮酒或其致病因素引起相应的合并症，血常规检查可见不同程度的贫血，生化检查可见转氨酶升高，部分患者肾功能检查见尿酸、肌酐不同程度的升高[16]。

4发病机制

关于Madelung综合征的发病机制目前主要有以下观点：（1）线粒体损伤假说：认为长期酗酒等相关病因可造成tRNA-lysine基因A8344G受损，抑制线粒体呼吸链，从而导致脂类代谢异常[17]。（2）儿茶酚胺调控假说：脂肪沉积原因在于儿茶酚胺调控受损，有研究认为Madelung综合征的脂肪组织为BAT[18]，BAT在机体中主要起到产热调节体温的作用，脂肪细胞线粒体中产生的解偶联蛋白（uncoupling protein-1，UCP-1），是一种来自于肾上腺素受体和肾上腺素（NA）的相互作用产物，其作用是消除跨线粒体内膜的跨膜质子梯度[13]，解除部分正常呼吸链中电子传递与ADP磷酸化之间的偶联关系，使质子浓度差驱动的ADP氧化磷酸化成三磷酸腺苷（ATP）的过程抑制，阻碍ATP的正常产生，使之变成产热过程。故当致病因素损伤NA受体时可抑制UCP-1基因表达，从而使BAT消耗减少。此外，NA受体损伤，减少一氧化氮（NO）的合成，导致脂肪细胞的消耗减少，从而产生脂肪累积效应。另外，NA受体受损可伤及腺苷酸环化酶催化单位，导致去甲肾上腺素刺激胞间cAMP合成异常，肾上腺素能激动脂溶解作用受到影响，最终结果是BAT消耗减少，脂类代谢异常。（3）代谢性疾病继发假说：饮酒并非绝对病因，有部分病例无饮酒史，且多为女性，其病因可能与某些代谢障碍性疾病（如糖尿病、甲状腺功能降低、高尿酸血症等）有关，曾有报道Madelung综合征合并Klinefelter综合征的病例，Klinefelter综合征是一种性别染色体异常性疾病。在Klinefelter综合征中，由于性腺机能减退，糖尿病的发病率增加，而性腺机能减退可能会引发2型糖尿病，不受控制的糖尿病可能会影响线粒体功能。高糖血症通常伴随着自由基的增加，活性氧自由基会导致线粒体功能损伤。（4）药物影响：最近研究表明部分患者在长期服用蛋白酶抑制剂后会发展成Madelung综合征，究其原因可能是蛋白酶抑制劑对脂类代谢的抑制[19]。

5鑒别诊断

Madelung综合征多以体表多发性对称性肿块为表现，故鉴别上多以体表肿块病变相鉴别[20]。（1）颈部多发脂肪瘤：该病表现为颈部多个脂肪组织肿块，有包膜，范围局限，一般不呈对称性分布，与Madelung综合征易鉴别。（2）脂肪肉瘤：该病为恶性肿瘤，早期多为单发局部软组织肿块，后期可出现肿瘤转移，可伴有局部疼痛、压痛和局部功能障碍，明确诊断有赖于影像学和病理检查。（3）冬眠瘤：该病为一种罕见的脂肪组织肿瘤，好发于青年男性，主要表现为生长缓慢的皮下多发脂肪瘤，好发于大腿，但颈部及肩部不受累，有一定的遗传倾向，家族性发病为其鉴别要点。（4）脂肪垫：多见于成年，常发生于肩部，主要表现为单发类圆形肿块，边界清晰，病理组织为正常成熟脂肪组织，无包膜，易与Madelung综合征相鉴别。

6治疗

目前治疗方案一般有常规手术切除和抽脂手术两种，但并不能完全清除病变脂肪组织，仅作为姑息治疗[17]。

6.1常规手术因该病多发于颈部，术中易损伤颈部重要神经血管，对于Madelung综合征治疗，特别是以颈部堆积为主的患者常规开放手术仍是首选方案[13]。相对于抽脂术，传统开放手术的优点在于方便暴露术区，尽可能切除脂肪组织，同时可尽量避免伤及颈部重要神经血管。手术原则：对于病变范围小且局限的患者，可单次手术尽量取尽。而对于病变范围广，累及全身多处的患者，单次手术范围广，损伤大，故应制定分部位多次手术方案[21]，不宜过于强调手术的彻底性。由于患者通常伴有气道阻塞，在手术顺序选择上，我们认为首次应先切除颈前部堆积脂肪，解除气道压迫，为往后手术提供便利。手术切口通常选取沿皮褶的横行切口[10]，术中应尽可能取出堆积脂肪组织，但不应以取尽为目的，因病变脂肪组织多与周围组织无明显界限，且颈部有颈动静脉、甲状腺、副神经等重要组织，病变脂肪包裹于表面，故术中应注意保护重要神经及血管[22]，同时脂肪组织富含血管，易出现广泛渗血，术中应当充分止血。对于大块脂肪可分期切除[23]。包块去除后切除部位应与邻近组织形成平顺自然的曲线，必要时行褥式缝合，降低皮肤张力，达到减少切口瘢痕的目的。因术后有广泛出血及脂肪组织液化而形成皮下积液的可能，特别是颈部术区，大量积液可造成颈部压迫，有继发呼吸抑制的风险，故术中彻底止血的同时，术后应常规留置引流管，并留置足够的负压引流，适当延长拔管时间，必要时行术区加压包扎。引流液持续3天少于20 ml时可考虑拔除[20]。因易感染因素多，术后仍有继发感染风险，故术后可适当使用抗生素。该方法缺点是手术切口大，术后瘢痕明显，同时由于广泛切除，易损伤淋巴管造成淋巴漏，加之术后脂肪液化、渗血，可造成局部皮下肿胀[24]。

6.2抽脂手术抽脂术对于病变部位较局限的病人不失为另一种可选择治疗方案[25]，其优点是对表皮创伤轻，术后瘢痕小，恢复期短，有学者认为可作为Madelung综合征的首选治疗方式，但对于一些有肝硬化等严重基础疾病，不宜全麻手术的患者，可选择吸脂手术方案。Bassetto等报道了使用超声引导抽脂术来防止血管和神经等周围结构的损伤[26]。这项技术提高吸脂术精准度，减少了皮下组织和血管结构的损伤，但缺点是难以抽吸较韧的纤维结构[9]，术中无法及时有效止血，不适用于颈部手术；术后可引起局部皮肤松弛，故对于病变范围广的病例不主张使用抽脂术。

6.3其他治疗方法有报道建议局部注射磷脂酰胆碱治疗Madelung综合征[27]，Scevola等人在长期评估后证实了其具有一定有效性[28]。亦有学者提出内科方法治疗Madelung综合征，采用口服β2受体激动剂药物联合局部注射低分子肝素钙治疗，但效果尚不明确。因多数为饮酒患者，且合并内科疾病，戒酒虽不能逆转疾病发展，但可降低术后复发，故治疗方案应以劝导戒酒，治疗内科疾病等综合治疗为主，以期降低术后复发率。

7预后

目前认为Madelung综合征是一类良性疾病，但其具有一定侵袭性[28]，且发病机制尚未明确，目前治疗手段仅为姑息治疗，以达到改善外观和缓解症状的目的，但术后复发较多，术后是否戒酒也影响该病的复发率。该病属于罕见病例，其预后研究尚无大样本报道，多数是个案报道。曾有学者对31例Madelung综合征病例进行随访及回顾性分析，发现8例死亡，死亡率达25.8%，死亡病例中均出现不同程度纵隔内脂肪聚积，其中3例合并严重的自主神经系统疾病[29]。故在治疗方面应在手术切除病灶基础上，综合治疗其合并症，改善预后情况。该病恶变率低，有学者报道随访一例Madelung综合征患者6年后，发现其转变为黏液样肉瘤[30]。而Maddalena等[31]曾报道一例乳腺癌女性患者合并有Madelung综合征，但二者有无必然联系尚未明确。

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