慢性肾脏病不同分期患者认知功能障碍的相关性研究

甘文倩 王洁 李雪斌 黄美莺 马瑞英 杨彩梅

【摘要】 目的 研究慢性腎脏病（CKD）与患者认知功能障碍（CI）的相关性，探讨早期预防CI发生，延缓其向痴呆进展的方法。 方法 选取右江民族医学院附属医院门诊体检健康者36例，为健康对照组（A组），另选取在右江民族医学院附属医院肾内科住院符合诊断标准的124例CKD患者，根据肾小球滤过率（GFR）分为三组：CKD1～2期组（B组，n=36）、CKD3～4期组（C组，n=59）、CKD5期非透析组（D组，n=29），记录所有入选者的Scr、GFR、Hcy、UA、β2-MG、Ca、P、Hb、Alb、TG、TC、HDL、LDL、VLDL等检验指标。运用蒙特利尔（MoCA）认知评估量表对所有入选者的认知功能进行评分并记录。分析正常人与CKD患者发生CI的情况以及不同分期CKD患者发生CI的情况，寻找CKD患者发生CI的危险因素及保护因素，提出预防及延缓CKD患者发生CI的方法。结果 （1）使用秩和检验对四组的GFR及MoCA评分进行分析，随着肾功能下降，MoCA评分下降，四组的MoCA评分比较差异有统计学意义（P<0.01），组间两两比较，B组与A组，C组与D组比较差异无统计学意义（P>0.05）。使用χ2检验对四组的CI进行分析，四组的CI发生率比较差异有统计学意义（P<0.01），CKD患者普遍存在CI，随着肾功能下降，CKD患者CI发生率逐渐增加，但C组与D组CI发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。（2）使用方差分析对四组的各检验指标进行分析，结果显示：Scr、Hcy、UA、β2-MG、Ca、P、Hb、Alb、TG、TC、HDL、VLDL比较差异均有统计学意义（P<0.01），LDL比较差异无统计学意义（P>0.05）。随着肾功能下降，CKD患者体内Scr、Hcy、UA、β2-MG、P、TG、TC、VLDL水平有上升趋势，Hb、Alb、Ca水平则有下降趋势。（3）使用单因素分析对一般资料及各检验指标进行分析，将有统计学意义的Scr、GFR、β2-MG、UA、Ca、Alb、TC、Hb、P、Hcy、TG纳入二元Logistic回归分析，结果显示Hb、P、Hcy、TG差异有统计学意义（P<0.05或0.01），Scr、GFR、β2-MG、UA、Ca、Alb、TC差异无统计学意义（P>0.05）；P、Hcy、TG是CKD患者发生CI的危险因素，Hb是CKD患者发生CI的保护因素。结论 与普通人群相比，CKD患者更容易发生CI，且随着肾功能下降CI发生率升高；高TG、高Hcy、高P、低Hb是CKD患者发生CI的危险因素。

【关键词】 慢性肾脏病；认知功能障碍；相关性

中图分类号：R692 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.006

【Abstract】 Objective To study correlation between chronic kidney disease （CKD） and cognitive impairment （CI），so as to explore the methods of early prevention of cognitive dysfunction and to delay its progression to dementia.Methods 36 persons who underwent healthy physical examination from outpatient clinics of the Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities were selected as health control group（group A）.124 CKD patients who were hospitalized in the Renal Department of the Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities were divided into the following three groups according to glomerular filtration rate （GFR）：CKD 1 to 2 stage group （group B，n=36），CKD 3 to 4 stage group （group C，n=59），CKD 5 stage with non-dialysis group （group D，n=29）.And then，test indexes including Scr，GFR，Hcy，UA，β2-MG，Ca，P，Hb，Alb，TG，TC，HDL，LDL and VLDL of all participants were recorded.And montreal cognitive assessment（MoCA）scale was used to evaluate and record the cognitive function of all the participants.In addition，the occurrence of CI in normal persons and patients with CKD at different stages was analyzed，and the risk factors and protective factors of CI in patients with CKD were found out to propose methods to prevent and delay the occurrence of CI in patients with CKD.Results （1） The GFR and MoCA scores of the four groups were analyzed by rank sum test.The MoCA score decreased with the decline of renal function，difference in MoCA scores among the four groups was statistically significant（P<0.01）.Pairwise comparison showed that difference between the group B and the group A as well as that between the group C and the group D was not statistically significant（P>0.05）.The CI incidence of the four groups was analyzed by χ2 test，and there was statistically significant difference in CI incidence among the four groups （P<0.01）.CI was prevalent in CKD patients，the incidence gradually increased with the decrease of renal function，but there was no statistically significant difference in CI incidence between the group C and the group D（P>0.05）.（2） The analysis of the test indexes of the four groups by variance analysis showed that the difference of Scr，Hcy，UA， β2-MG，Ca，P，Hb，Alb，TG，TC，HDL and VLDL was statistically significant（P<0.01），but the difference of LDL was not statistically significant（P>0.05）.With the decrease of renal function in patients with CKD，the levels of Scr，Hcy，UA，β2-MG，P，TG，TC and VLDL increased and the levels of HB，Alb and Ca decreased.（3） General data and test indexes were analyzed by univariate analysis.Scr，GFR，β2-MG，UA，Ca，Alb，TC，Hb，P，Hcy and TG with statistical significance were included in binary Logistic regression analysis，which showed that the difference of Hb，P，Hcy and TG was statistically significant（P<0.05 or 0.001），and the difference of Scr，GFR，β2-MG，UA，Ca，Alb and TC was not statistically significant（P>0.05）.In addition，P，Hcy and TG were risk factors of CI for CKD patients，and Hb was the protective factor of CI in patients with CKD.Conclusion Compared with general people，CI was more likely to occur in patients with CKD，and the incidence of CI increases with the decline of renal function，and high TG，high Hcy，high P and low Hb are the risk factors of CI in CKD patients.

3 讨论

3.1 肾功能对CI的影响

随着人口老龄化加剧，CKD患者逐年攀升，其发病率为8%～16%，已成为一个全球性的公共健康问题[4～5]。CKD患者中普遍存在CI，其发生率较一般人高，一项荟萃分析发现CKD患者比非CKD患者更容易发生认知功能受损，而且CKD患者认知功能受损的发生率随着肾功能水平下降而明显增加，也有研究发现CI不仅仅发生在终末期肾病患者，在早期CKD患者中也存在[2，6]。本实验提示随着肾功能下降，MoCA评分下降，四个组的MoCA评分比较差异显著，但B组与A组，C组与D组比较差异不大，早期CKD患者与非CKD患者MoCA评分比较无差异，C组与D组MoCA评分比较差异不显著。在对健康人及不同分期CKD患者CI的比较中发现，四组的CI发生率差异显著，但C组与D组比较差异不大。提示CKD患者普遍存在CI，随着肾功能下降，CKD患者CI发生率增加，早期CKD患者中也存在CI，但中晚期CKD患者CI发生率差别不大，可能是本研究纳入研究样本较少，后期可加大样本量，把CKD患者进行更细的分组，进一步研究不同分期CKD患者发生CI的情况。CKD患者机体内环境紊乱严重，采用单因素分析各个检验指标发现，Scr、GFR、Hcy、UA、β2-MG、Ca、P、Hb、Alb、TG、TC差异有统计学意义，将以上指标纳入二元Logistic回归分析，结果提示高P、高Hcy、高TG、低Hb是CKD患者发生CI的危险因素。

3.2 血脂对CKD患者发生CI的影响

TC和TG在维持神经细胞完整性和神经传递中具有重要作用，但血脂与认知功能受损的关系在不同人群、性别、年龄会有不同的影响，具体的作用关系尚无定论。本研究发现，四个组的年龄差异不明显，而TG、HDL、TC、VLDL比较差异有统计学意义，LDL差异无统计学意义。经过回归分析发现TG是CKD患者发生CI的危险因素。较高水平的TC、TG和LDL-C会大大增加认知功能受损的风险，可能是高脂血症对神经细胞淀粉样前体蛋白代谢造成影响，加速β-AP的产生和沉积，促进神经炎性原纤维和神经炎的形成，加速认知功能受损或痴呆的进程[7]。吕跃斌[8]对2228名65岁及以上老年人进行调查，发现血脂水平在不同年龄、性别之间有差异，女性较男性高，稍年轻老年人较高龄老年人高，其中血脂与认知功能的关系中发现，在高龄老年人中血脂对认知功能有保护作用。出现这样的现象可能是受不同年龄段老年人代谢特点和生理特征影响。而一些体外实验曾表明，胆固醇可作为一种抗氧化物质，延缓或阻止痴呆的进展。血脂与CI的研究尚未明确，且在CKD体内，有着严重的内环境紊乱，影响因素更大。血脂与CKD患者CI的关系有待商榷，仍需更多的前瞻性实验，更大的调查人群，更多的体外实验证明。

3.3 Hb、Hcy对CKD患者发生CI的影响

本研究发现，低Hb是CKD患者发生CI的危险因素，改善贫血可降低CKD患者发生CI的风险，四个组的Hb比较差异显著，随着肾功能下降，Hb逐渐下降。贫血是CKD患者常见并发症，多为促红细胞生成素（EPO） 生成减少引起的小细胞低色素性贫血。低水平EPO可影响认知功能，对骨髓增生异常综合征（MDS）患者行EPO制剂干预治疗，简易智力状况检查法（MMSE）評分升高，患者认知功能和生活质量得到改善[9]。贫血时血液的载氧能力下降会引起脑组织的供氧不足，人体通过增加脑血流量（CBF）改善大脑的缺氧状况，CBF明显增加与认知功能降低有关，而改善患者的贫血状况后CBF会降低[10]。临床上我们可以通过改善CKD患者贫血状态防止CI的发生，也可以通过补充EPO，在改善CKD患者贫血的同时也可以改善CKD患者认知功能。Hcy是蛋氨酸的一种中间代谢产物，随着肾功能下降，CKD患者血清Hcy水平逐渐升高，85%以上的CKD患者存在高Hcy血症[11]。本实验结果提示Hcy是CKD患者发生CI的危险因素，四组的Hcy比较差异有统计学意义，随着肾功能下降，体内Hcy水平升高。大量的研究报告显示，高Hcy血症可损伤血管内皮功能，促进动脉粥样硬化，从而导致心脑血管疾病的发生，有学者在对150例老年冠心病患者血Hcy的研究中，发现Hcy蓄积在内皮细胞中时会造成血管内皮损伤，引起动脉粥样硬化[12～13]。Hcy升高是导致认知功能损害的一个危险因素，高Hcy血症与脑白质体积的减小及认知功能的下降有明显的相关性，Hcy可能通过促进动脉粥样硬化、降低血管弹性、对神经元的直接毒性作用、引起β淀粉样蛋白和tau蛋白增多等多种机制引起CI[14]。临床上我们可以通过适当添加维生素B12和叶酸来降低血Hcy水平，预防CI发生发展。

3.4 血P及其他因素对CKD患者发生CI的影响

有学者研究发现随着肾功能下降，尿P排泄下降，血P水平升高，高血P、血Ca在软组织结合成磷酸钙沉积，降低血Ca，进而抑制近曲小管产生1，25-（OH）2D3（骨化三醇） ，从而刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素。钙磷沉积物、增高的血P及甲状旁腺功能亢进会导致血管钙化。颈动脉狭窄可降低脑组织血流量，颈动脉重度狭窄患者存在脑白质损伤，而脑白质损伤与CI有关[15～16]。本研究结果提示血P是CKD患者发生CI的危险因素，四组的血P比较差异有统计学意义，随着肾功能下降，血P水平升高，增高的血P可能通过影响血管或直接对神经细胞产生作用而促进CI发生发展。CKD患者发生CI可能是多重因素相互作用的结果，患者体内内环境紊乱严重，各种因肾功能下降而在体内积蓄的分子可影响中枢神经系统，导致精神神经症状，但大量的实验尚未证明这些毒素的作用。CKD患者血中毒素在颅内血管积聚，使血管通透性增加，影响离子通道，最终引起神经细胞传导和处理信息障碍[17]。本研究结果显示随着CKD分期增高，Scr、UA、β2-MG水平升高，Alb、Ca水平下降，提示随着肾功能下降，Scr、UA、β2-MG等经肾脏排泄的中、小分子物质清除率下降，体内Scr、UA、β2-MG水平升高。

CKD及CI的发展都是一个长期而缓慢的过程，早期诊断率低，后期治疗效果差，并且CI是痴呆的高危因素，对患者的生活质量造成严重影响，给家庭与社会带来沉重的生活压力和经济负担。本研究提示P、Hcy、TG是CKD患者发生CI的危险因素，Hb是CKD患者发生CI的保护因素。在临床上可早期对CKD患者CI危险因素进行干预，预防并延缓CI向痴呆进展，可有效提高CKD患者生存及生活质量。

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