肉桂多酚的药理作用及其机制研究进展

廖作庄

【关键词】肉桂多酚；药理作用；作用机制

中图分类号：R969 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.027

肉桂（cinnamomi cortex），原名菌桂、牡桂，为樟科常绿乔木植物肉桂（cittrlalllolltum cassia presl）的干燥树皮，具有悠久的用药历史。其性味辛、甘，大热，归肾、脾、心、肝经，具有补火助阳、散寒止痛、温通经脉的功效[1]，主要分布于我国广西、广东、云南等地[2]。肉桂多酚（CPS）是肉桂的主要成分之一，目前已鉴定出结果的化学成分主要为类黄酮类及其多聚体化合物，包括儿茶素，表儿茶精，肉桂多酚A2、A3、A4，甲基羟基查耳酮，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），A型原花青素，B型原花青素 （单倍体、二聚体、三聚体、多聚体），缩合单宁，阿魏酸等[3]。最近几年，国内外学者对肉桂多酚的研究取得了较大进展，现对肉桂多酚的药理作用及其机制研究进行综述。

1抗炎作用

Hong JW等[4]研究发现肉桂水提部位总多酚对脂多糖诱导的小鼠炎症模型具有抗炎作用，其机制可能与下调血清TNF-α、IL-6和 IκBα 水平及抑制JNK、p38和ERK1/2的活化有关。Rathi B 等[5]研究CPS对大鼠亚慢性（大鼠佐剂关节炎）、亚急性（棉球诱导的肉芽肿） 和类风湿性关节炎模型急性（角叉菜胶诱导的大鼠爪水肿）的抗炎作用，与空白对照组比较，CPS（100和200 mg/kg） 处理组大鼠佐剂关节炎的足体积减小，棉球肉芽肿干重减少了3440%和38.92%，大鼠爪水肿缩爪潜伏期（PWT） 增加了16.66%和20.73%，其机制与降低血清中TNF-α的水平有关。此外，Vetal S等[6]的研究也表明肉桂多酚中的A型原花青素具有抗炎作用。Aswar UM等[7]通过鼻腔给予A型原花青素（3、10和30 g/kg）研究了肉桂多酚中A型原花青素对卵清蛋白（OVA）诱导的实验性过敏性鼻炎BALB/c小鼠的作用，发现A型原花青素（10和30 g/kg）显著减少鼻腔摩擦和喷嚏次数，生化指标（血清IgE、组胺）、血液学、形态学（脾肺器官相对重量）和病理（鼻黏膜和脾脏）参数明显降低。现有的研究表明，肉桂多酚的抗炎作用机制主要是抑制相关炎症因子和引发过敏反应的抗原及组胺等。

2免疫调节作用

Lee BJ等[8]研究发现肉桂水提取物在anti-CD3诱导的细胞因子反应以及p38、JNK、ERK1/2、STAT4的活化上具有免疫调节作用。姜伟奇[9]研究发现肉桂多酚具有免疫抑制活性，对丝裂原（ConA和LPS）诱导的脾淋巴细胞增殖有显著的抑制作用；在抗CD3淋巴细胞的增殖反应中，肉桂多酚也具有浓度依赖的抑制淋巴细胞的增殖作用。随后在对淋巴细胞培养上清中细胞因子的产生的检测中发现，肉桂多酚对IFN-γ和IL-17产生的抑制作用最为显著，其作用机制可能是通过抑制p38、ERK的磷酸化水平从而抑制IFN-γ和IL-17的产生。姜伟奇进一步通过动物模型体内实验验证肉桂多酚在体内的免疫抑制作用。在迟发型超敏反应中，口服肉桂多酚提取物能显著抑制DTH小鼠耳肿胀水平，并对淋巴细胞的增殖及细胞因子IFN-γ和IL-2的产生均有显著抑制作用；在牛Ⅱ型胶原诱导的小鼠关节炎中，肉桂多酚提取物对足肿胀程度有一定的抑制趋势，并对腹腔巨噬细胞株Raw2647产生的NO有显著的抑制作用。

3抗肿瘤作用

Schoene NW等[10～11]研究发现肉桂总多酚可抑制急性淋巴性白血病细胞增殖，其可能机制是通过调节p38MAPK和细胞周期蛋白B1两种信号蛋白，破坏细胞周期G2/M期中磷酸化/去磷酸化作用，阻碍细胞周期G2/M期的进程。Assadollahi V等[12]在Schoene NW研究的基础上发现肉桂多酚能抑制HL-60细胞系的增殖，表明该提取物的抗肿瘤效应与浓度和时间相关，这一过程与肉桂水提物促进肿瘤细胞凋亡，停止细胞周期G1期相关联。研究[13]发现肉桂水提取物能有效抑制宫颈癌SiHa细胞增殖，并能进一步诱导SiHa细胞凋亡，其机制可能是下调MMP-2和Her-2蛋白的表达，增强细胞内钙通道信号，消除线粒体膜电位有关，从而抑制恶性肿瘤细胞的转移。

4降血糖作用

肉桂多酚降血糖作用很早就有研究。2004年，李宗孝等[14]研究发现肉桂多酚中的甲基羟基查耳酮能有效刺激胰岛素受体的自生磷酸化反应，抑制糖原移解酶激酶-3β（GSK-3β）活性，促进葡萄糖吸收，刺激糖原合成。2008年，Anderson等[15]在实验中发现富含A型多酚的肉桂水提物能够提高代谢综合征和多囊卵巢综合征等胰岛素耐受的相关疾病患者的胰岛素敏感性。Qin B等[16]研究发现肉桂水溶性提取物能上调胰岛素敏感性相关基因（1r，lral，Ira2，Pi3K和Aktl）的表达水平。2011年，李诚等人[17]对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠给予肉桂水提物（含肉桂多酚28%）140 mg/（kg·d），连续给药28天后血糖下降43.4%。卢兆莲等[18]發现原花青素（A型200 mg/kg，B型300 mg/kg）能明显下调STZ诱导的糖尿病小鼠血糖水平。也有研究认为原花青素是肉桂水提物中主要的抗糖尿病的成分[19]。2012年，Cheng DM等[20]发现肉桂水提物中的多酚有明显的类胰岛素作用，能降低高血糖小鼠的空腹血糖水平，其机制可能与降低肝脏糖异生调节因子葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的水平有关。卢兆莲[21]以HepG2细胞模型为研究对象，发现肉桂多酚作用24 h后明显降低胞内葡萄糖转运蛋白2（GLUl2）、G-6-Pase和PEPCK的mRNA表达水平，有效改善了HepG2细胞的胰岛素抵抗。2013年，姜琼等人[22]研究肉桂多酚对STZ致糖尿病小鼠的作用，与对照组相比能明显降低血糖。Li R等[23]研究也发现肉桂多酚对STZ诱导的糖尿病小鼠模型具有降血糖作用，明显降低氧化应激标志物水平和iNOS、NF-κB的表达。2017年，Liao Z等[24]研究发现肉桂多酚对STZ诱导的糖尿病小鼠的降糖作用与上调胰岛素水平和下调TNF-α、NF-κB水平有关。大量实验证明肉桂多酚具有降血糖的作用，其机制可能是类胰岛素作用，增加胰岛素的敏感性，改善胰岛抵抗，促进胰岛素分泌，抑制炎症及刺激糖原合成。

5抗氧化作用

2001年，Jarvill-Taylor等[25]研究发现肉桂中提取的羟基查耳酮可清除自由基，抗脂质过氧化，降低由于自由基增多而加重糖尿病及并发症发生的可能。2012年，Khuwijitjaru等[26]在研究中发现DPPH自由基清除能力和总酚含量呈线性正相关，有力地证明了肉桂多酚的抗氧化能力。2013年，Li R等[23]通过ELISA法测定，肉桂多酚（0.3，0.6，1.2 g·kg-1·d-1）给药组血清中氧化应激标记物水平显著降低。2014年，IM K等[27]对STZ诱导的糖尿病大鼠分别给予同等剂量不同浓度（75%、45%、15%）肉桂标准提取物肉桂多酚，结果表明肉桂多酚含量越高，抗氧化能力越强。肉桂多酚与其他儿茶素多酚相似，具有较强的还原作用，其抗氧化作用机制主要是通过酚羟基与氧结合及清除生物体内的自由基。

6神经保护作用

星形胶质细胞肿胀是缺血性损伤细胞毒性脑水肿的一个组成部分，与氧化应激、线粒体功能障碍等多因素有关。实验证明植物多酚因具有抗氧化性在缺血性损伤中起保护作用，防止缺血损伤相关的退行性改变。2009年，Panickar等[28]在研究中发现肉桂多酚能有效治疗缺氧缺糖所致的C6神经胶质细胞（CCL-107）肿胀，其机制可能是减弱了线粒体膜电位的去极化。2014年，Qin等[29]用肉桂多酚（10，20 μg/ml）在大鼠C6胶质细胞中孵育24 h后，检测到C6胶质细胞内Ca2+结合蛋白S100 β分泌增加，S100 β表达增强。与对照组相比，肉桂多酚处理组沉默信息调节因子l、2、3，细胞赖以生存的去乙酰化酶，肿瘤抑制蛋白和p53基因的含量增加。研究结果表明，肉桂多酚通过上调促存活蛋白，激活促分裂原活化蛋白激酶通路，下调促炎细胞因子蛋白水平发挥神经保护作用。

7其他作用

随着研究的不断深入，特别是近几年的研究表明，肉桂多酚在收敛止血、平喘、脂肪存储、治疗阿尔茨海默病、抑制HIV-1病毒及调节内分泌等方面也表现出药理学活性。在早期的研究中，Newall CA等[30]研究表明肉桂多酚中单宁成分具有收敛作用，内服能延缓胃排空，对胃肠道溃疡、出血和腹泻等具有治疗作用。也有研究证明肉桂多酚的抗氧化作用可以防止多元不饱和脂肪酸过氧化反应，从而保持细胞膜的完整性，可用于局部止血[31]。2013年，Kandharea AD等[32]首次发现肉桂多酚中A型原花青素具有平喘作用，能显著降低OVA诱导大鼠哮喘的杯状细胞增生和肺组织中炎性细胞浸润的水平，并降低总蛋白（肺和支气管肺泡灌洗液）和白蛋白（肺、支气管肺泡灌洗液和血清）。 2016年，Lee SG [33]发现肉桂提取物，可能通过增加白色脂肪细胞的脂质存储能力具有抗糖尿病作用，其机制为肉桂多酚在3T3-L1前脂肪细胞分化的起始阶段促进脂肪细胞的脂质储存和增加脂肪酸氧化能力，这可能是预防肥胖引起的2型糖尿病探索方向之一。Kang YJ 等[34]用酶联免疫吸附法检测肉桂提取物对中国仓鼠卵巢（CHO）细胞作用，发现肉桂提取物皮树脂醇4 μg/ml能抑制淀粉样前体蛋白（APP）淀粉样途径产生β-淀粉样物（Aβ），即β-分泌酶和γ-分泌酶，具有预防和治疗阿尔茨海默病（AD）的潜在作用；Connell BJ 等[35]研究发现A型原花青素三聚体是天然药物中第一个对HIV-1有显著抑制作用的成分，其机制主要是通过与病毒包膜糖蛋白结合，也可以向下调节T细胞耗竭标记Tim-3和PD-1，是一个具有很好应用前景，能够产生较大社会效益的新药。2017年，Bento-Bernardes T等[36]研究表明，雌性大鼠在哺乳期摄入肉桂水提取物（400 mg·kg-1·d-1）可引起幼鼠性别特异性的内分泌轻微改变，雄性幼鼠胰岛素水平较低，而雌性幼鼠血糖较低。在成年后，只有雌性后代表现出激素水平改变，主要表现在血清瘦素、脂联素及胰岛素水平降低，并降低血糖。其机制尚未清楚。

8前景展望

肉桂作为药食两用的植物，在我国地理分布广，药材资源十分丰富，长期以来在民间广泛应用。肉桂具有多种活性成分，近几年国内外主要集中在对肉桂提取物（如肉桂醛，肉桂多酚等）的药理学活性研究。肉桂多酚是肉桂水提取物中的重要组成部分，具有降糖、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、收敛止血、平喘、脂肪存储、治疗阿尔茨海默病、抑制HIV-1病毒及调节内分泌等多种药理活性。对肉桂多酚药理作用及其机制研究做综述总结，可以为进一步纯化肉桂多酚中的单体化合物及深入研究其药理学活性和作用靶点奠定基础，为开发利用我国特有的民族药品提供科学的参考依据。

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