IL-18、TNF-α与高血压病左室肥厚的相关性研究

胡耀明 胡秀平

（江西省高安市人民医院急诊科 高安330800）

左室肥厚是心血管疾病与脑血管疾病的独立危险因子，其发病机制仍不明确。近来研究表明炎症与左室肥厚密切相关[1]。目前TNF-α与左室肥厚关系的研究成为热门，但IL-18与左室肥厚的关系研究较少。有研究表明IL-18与左室肥厚有关[2]，但两者的关系仍不明确。作为两种重要的炎症因子，在高血压病合并左室肥厚的患者中IL-18、TNF-α是否存在相互影响，目前尚无相关性报道。本课题研究IL-18、TNF-α与原发性高血压病及左室肥厚的关系，进一步探讨高血压病左室肥厚的发病机制。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年3月～2017年2月在高安市人民医院心血管内科及急诊内科住院的原发性高血压病患者96例。其中女37例，平均年龄（56.2±9.8）岁；男 59例，平均年龄（58.6±10.2）岁。入选标准：（1）依据2010年中国高血压病防治指南制定的高血压病诊断标准，符合原发性高血压病的诊断；（2）排除继发性高血压病，严重心脏病，严重肝、肾疾病及肿瘤。所有高血压病患者分为三组：3级高血压病患者30例、2级高血压病患者39例、1级高血压病患者27例。选择同期在我院门诊体检身体健康者20例作为对照组，其中女8例，平均年龄（55.4±9.3）岁；男 12例，平均年龄（57.5±9.9）岁。所有受试者均进行血脂、血糖、身高、体重、心脏彩色多普勒超声检测。

1.2 研究方法

1.2.1 血清IL-18、TNF-α水平检测 于入院第二天清晨抽取空腹肘静脉血4 ml，其中2 ml注入干净试管中，用离心机分离血清，置-40℃低温冰箱保存，采用ELISA方法测定IL-18、TNF-α水平。另2 ml行血脂、血糖等检测。

1.2.2 心脏超声检测 所有受试者在入院第2天行彩色多普勒超声心动图检查，检测并记录室间隔厚度（IVST）、左室舒张末期内径（LVDd）及左室后壁厚度（LVPWT）的数值。左心室质量（LVM）应用Denn-Cube公 式 计 算 ，LVM=1.04×[（IVST+LVDd+LVPWT）3－LVDd3]－13.6。体表面积计算公式：BSA=0.006 18×身高（cm）+0.012 8×体重（kg）－0.152 9。根据左心室质量及体表面积计算左心室质量指数（LVMI，g/m2）=LVM/BSA。中国目前左心室肥厚参考标准：男性>125 g/m2，女性>120 g/m2。原发性高血压病患者按LVMI参考数值分为：无左心室肥厚（NLVH）组和左心室肥厚（LVH）组。

1.3 统计学方法 用SPSS16.0统计学软件分析相关数据并行统计学处理，计量资料用（±s）表示，计数资料行χ2检验，组间比较用t检验，相关分析行直线相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 高血压病患者与对照组年龄、性别构成比较差异无统计学意义（P＞0.05）；原发性高血压病患者血糖、血脂水平及体重指数与对照组相比较均有显著性差异（P＜0.05）。

2.2 高血压病各级分组间及与对照组IL-18、TNF-α水平比较 三组高血压病患者血清IL-18、TNF-α水平分别与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；3级高血病组 IL-18、TNF-α 水平分别与 2级高血压病组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），分别与1级高血压病组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；2 级高血压病组 IL-18、TNF-α 水平分别与1级高血压病组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表 1。

表1 高血压病各级分组及对照组IL-18、TNF-α水平比较（ng/ml，±s）

表1 高血压病各级分组及对照组IL-18、TNF-α水平比较（ng/ml，±s）

注：与对照组比较，●P＜0.01；与2级高血压病组比较，▲P＜0.01；与1级高血压病组比较，△P＜0.01。

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2.3 LVH 组、NLVH 组 IL-18、TNF-α水平比较LVH组血清IL-18、TNF-α水平分别与NLVH组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表 2 LVH 组、NLVH 组 IL-18、TNF-α 水平比较（ng/ml，±s）

表 2 LVH 组、NLVH 组 IL-18、TNF-α 水平比较（ng/ml，±s）

注：与NLVH组比较，*P＜0.01。

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2.4 LVH组IL-18与TNF-α的相关性及两者与LVMI的相关性比较 LVH组与NLVH组LVMI值分别为 （127.63±29.48）g/m2、（99.93±21.72）g/m2。LVH组血清IL-18水平与LVMI在统计学上呈正相关（r=0.56，P＜0.01），血清 TNF-α 水平与LVMI在统计学上呈正相关（r=0.63，P＜0.01），血清IL-18水平与 TNF-α水平呈正相关（r=0.43，P＜0.05）。

3 讨论

TNF-α是一种多效性细胞因子，具有抗肿瘤、抗病毒、抗细菌等作用[3]，其对各类细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞及心肌细胞的增殖分化也有调控作用[4]，TNF-α的所有生物学效应均是通过与其受体结合后激活了下游信号传导途径而实现的。本研究表明随着高血压病分级增高，TNF-α水平升高，且各级别间具有显著性差异，与肖芝秀等[5]的研究结果相似。说明炎症水平越高，高血压病分级级别越高，这表明炎症因子参与高血压病发病机制。而高血压病合并心肌肥厚组其水平较无肥厚组水平明显增高，具有显著性差异。Navarro-González等[6]研究表明TNF-α与高血压病左室肥厚靶器官损害有关，其可能也参与了致左室肥厚的病理生理过程。具体机制如下：（1）增高的TNF-α损害内皮细胞功能，使血管分泌的活性物质平衡失调，一氧化氮（NO）合成与释放减少，内皮素（ET）等缩血管物质分泌增多，导致血管外周阻力增高，心肌负荷增加，心肌增殖肥厚。（2）TNF-α增加细胞外基质蛋白如胶原酶及胶原纤维连接酶的表达，促进心肌细胞间质合成增多，参与和促进心肌肥厚、心肌纤维化的过程。（3）增加细胞诱生型一氧化氮合酶（iNOS）表达，诱导心肌细胞凋亡，导致心肌重构。（4）Nox2和Nox4 siRNA明显增强，TNF-α诱导心肌细胞活性氧、IL-1β及IL-6表达，是一种新的致心肌重构机制[7]。

IL-18是一种前致炎因子，与高血压病及冠心病密切相关，但与左室肥厚的发生及发展关系仍不明确。近来有研究表明IL-18可能对心室重构有重要的作用[8]。本研究显示，随血压升高，IL-18水平增高，且高血压病患者3个组别水平与对照组比较均有显著性差异。高血压病左室肥厚组与非左室肥厚组比较，IL-18水平有显著性差异（P＜0.01），高血压病左室肥厚组IL-18水平与LVMI成正相关（r=0.56，P＜0.01）。OZzbicor等[9]研究表明 IL-18 水平与24 h昼夜平均收缩压和舒张压呈正相关。IL-18水平可独立预测普通人群及新诊断的高血压病患者的LVMI值。以上表明IL-18可能参与了致心肌肥厚过程，其可能的作用机制：（1）与TNF-α相似，损害内皮细胞功能，促使心肌重构。（2）通过PI3K-Akt-GATA4-ANF等多种信号通路致心肌肥厚。（3）IL-18通过促进下游炎症因子（如TNF-α等）分泌增多及AFP（心房钠尿肽等）减少导致心肌负荷增加，心肌增殖作用增强致心肌肥厚。目前对IL-18与心肌肥厚的基础及临床研究很少，两者的关系仍待进一步明确。

本研究表明高血压病左室肥厚组IL-18、TNF-α水平分别与LVMI呈正相关，且IL-18与TNF-α水平呈正相关。表明两者在高血压病患者左室肥厚发病机制中存在着一定联系及相互影响，可能是IL-18可促使TNF-α分泌增加；同时IL-18增强TNF-α诱导心肌细胞死亡能力[10]。两者在炎症链条中相互影响，同时使炎症链下游的炎症因子如IL-1β及IL-6等分泌增多，从而致心肌肥厚发生。因此高血压病左室肥厚是多因素作用的结果，可能与炎症因子IL-18、TNF-α相互作用有关。综上，炎症因子IL-18、TNF-α与高血压病发病机制密切相关，可能参与了致左室肥厚的作用，阻断IL-18、TNF-α致炎症机制可能是高血压病左室肥厚防治的新思路。