药品上市许可持有人制度下委托生产的监管策略探讨

摘 要 目的：本文就药品上市许可持有人（MAH）制度下委托生产的监管策略进行探讨。方法：对MAH制度下的委托生产进行风险识别，借鉴国外监管机制，探索MAH制度下委托生产的监管策略。结果：为MAH制度下委托生产尤其是跨省委托生产的监管策略提供建议。结论：建议建立可操作的监管机制，推进药品上市制度改革，保证药品质量安全。

关键词 药品上市许可持有人 委托生产 监管策略

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）13-0048-04

Discussion of regulatory strategy for contract manufacturing under marketing authorization holder system

ZHUANSUN Yan

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the regulatory strategy for contract manufacturing under marketing authorization holder （MAH） system. Methods： The risks of the contract manufacturing under MAH system was identified and the regulatory strategy for contract manufacturing was explored by referring to foreign relevant experiences. Results： The advice on regulatory strategy for contract manufacturing was provided， especially when the holder and the manufacturer are located in different provinces. Conclusion： The operational regulatory mechanisms for contract manufacturing should be established so as to further promote the reform of drug listing system and ensure the drug quality and safety.

KEY WORDS marketing authorization holder； contract manufacturing； regulatory strategy

2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）[1]，提出开展药品上市许可持有人（MAH）制度试点。2015年11月4日第十二届全国人民代表大会通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，授权国务院在包括北京、上海在内的十个省、直辖市开展MAH制度试点，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任。

MAH制度采用药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可持有人（药品上市许可证明文件的持有者，即研发机构或者科研人员、药品生产企业）自行生产药品，或者委托其他生产企业生产药品。MAH制度摈弃了药品注册与生产许可的“捆绑”模式，被业界奉为具有里程碑意义的重大利好。MAH制度允许持有人在不具备生产条件的情况下，可以委托药品生产企业进行试点品种的生产。极大地激发了研发机构及研发人员进行新药创新的积极性，并且能够对社会资源进行灵活有效的配置。

截至2018年4月底，上海市共申报MAH试点品种59个，申报时即明确采用委托生产模式的有48个品种，占81.4%；其中跨省委托的有18个品种，占委托生产总数的37.5%。可见，委托生产是上市许可持有人试点品种实现上市生产的主要方式。但是采用外包委托的方式进行生产必然会增加质量风险，这种药品上市生产的新格局也给药品监管带来了新的挑战。

1 MAH制度下委托生产的风险评估

1.1 与现行制度下委托生产的对比

我国现行制度下的药品委托生产起步于1999年[2]，现行制度下的药品委托生产是指药品生产企业在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业全部生产的行为[3]。因此其委托方和受托方均是持有与委托生产药品相适应的药品生产质量管理规范（GMP）认证证书的药品生产企业。

MAH制度下委托生產的委托方主要包括符合试点方案要求的药品研发机构（或药品研究人员）、集团公司。相比药品生产企业，药品研发机构或研究人员缺乏产品生产上市经验，对生产工艺的认识和理解限于研发规模，并且通常情况下药品研发机构较少建立质量管理体系，药品生产质量管理的理念薄弱。集团公司作为持有人则缺少针对试点品种的集团层面的质量管理体系建设。

现行制度下的委托生产工艺变更较多，根据2016年上海市委托生产检查情况，约50%的企业存在受托方与委托方处方、工艺、批量等方面不同程度的变更[4]。而MAH制度下，受托生产企业是试点品种注册审批内容的一部分，可以预期受托生产企业对工艺执行的一致性较高。这是MAH制度先进性的体现，同时也提示持有人监督受托生产企业按批准工艺生产的重要性。

1.2 MAH制度下委托生产的风险识别

1.2.1 持有人承担责任能力不足的风险

主要存在以下风险：①研发机构类型的持有人对自身应承担的药品全生命周期责任的认识不足，对药品管控的能力可能仍停留在研发阶段。②研发机构类型的持有人缺少具有产品上市生产经验的人员配备，对GMP的意识淡薄，无法建立完整的药品质量管理体系；集团持有类型的持有人，从对下属企业领导管理角色转换成持有人的身份，也面临质量管理体系设立不到位，与受托企业质量管理职责划分不清晰的挑战。③持有人对受托生产商的审计缺少GMP规范符合情况的评估。对受托生产商的选择不当，会导致潜在的系统的产品质量风险隐患。④持有人对产品生产工艺的认识和理解限于研发规模，因此缺乏监督受托生产企业履行生产责任的能力，也缺乏自身履行产品上市放行责任的能力。

1.2.2 受托生产企业履行生产责任的风险

主要存在以下风险：①受托企业可能会存在对委托品种“另眼相看”的情况，忽视对委托产品的生产质量管控，不能很好履行对产品的生产责任和义务。②将产品从研发转向商业化生产中，如何正确把控对关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）的识别和认识，是受托企业和持有人共同面临的挑战。③受托生产企业引入的委托生产品种与原有生产产品的共线风险评估不充分，缺少采取有效防控措施的动力或能力，造成产品质量潜在风险。

1.2.3 MAH制度下委托生产监管的风险

药品监管部门主要存在以下风险：①持有人与受托生产企业为两个不同的主体，并且往往分属两地，现行的属地化监管的模式受到新格局的挑战。②监管检查力量不足，无法适应药品审评审批制度改革的监管需求。③目前未建立国家层面的药品监管信息系统，无法全面掌握持有人的基本信息、生产品种的注册核查和GMP检查等监管信息。

2 国外的监管经验

我国目前推行的MAH制度与美国及欧洲国家现行的药品上市许可路径基本类似，因此这些国家的监管机制具有较高的借鉴价值。

2.1 持有人与受托生产企业签订质量协议

通过对欧洲、美国等国家和地区的相关制度进行研究后发现，上述国家均对持有人与受托药品生产企业之间签署质量协议发布了指南文件。如美国卫生部、食品药品监督管理局（FDA）共同制定了行业指南《药品委托生产质量协议》[5]；欧洲药物管理局（EMA）发布了《外包服务合同框架草案》[6]及《外包服务的规范流程》[7]。

制定质量协议编写指南，能够对试点双方签署《质量协议》提供有效指导，有利于明确双方各自应当承担的产品质量安全责任和义务，保证委托生产的药品符合药品生产许可和注册的有关要求，落实风险防控，保证上市药品安全、有效、质量可控，保障患者的用药安全。

2.2 EMA对药品上市许可及上市后的监管

EMA没有检查员，药品检查员均来自成员国。EMA对在欧盟/欧共体的持有人药品上市许可（Marketing Authorisation）有两种方式：①通过药品集中审批程序的药品上市许可，在任何一个成员国中均有效，即该药品可在任意一个成员国的市场上自由销售；②成员国“审批+相互认可”程序，实现在互认成员国之间的上市。成员国药监机构在进行第三国的生产商的检查计划时，会邀请其他共同负有产品监管责任的成员国参加。

建立了监管信息数据库（Eudra GMDP Database），成员国药监机构在该数据库中输入检查信息[8]。EMA负责维护由成员国药监机构实施的所有检查的记录，所有成员国都可以参考。

建立了内部协调机制，设立了GMDP（GMP/GDP）检查工作组，主要负责GMP和药品供应管理规范（GDP）的相关工作，包括：起草GMP/GDP相关指南、批准GMP/GDP相关程序、推动信息互换、协调统一。

3 MAH制度下委托生产监管策略的探讨

3.1 督促药品上市许可持有人与受托生产企业签订质量协议

药品监管机构应对持有人和受托企业撰写《质量协议》进行指导加以规范，并对其执行情况进行检查。通常《质量协议》应至少包括以下内容：①药品委托生产的范围；②持有人和受托生产企业各自的责任和义务；③药品委托生产服务的结果；④双方的沟通方案，如出现影响产品的生产和质量问题后双方保持畅通沟通的方案，针对变更控制、偏差、超标结果及药监部门检查的沟通方案；⑤与药品生产放行相关的文件记录的管理，⑥持有人对受托企业的监督与考核方法等[9]。

3.2 加强对持有人的监管，落实持有人法律责任

根据MAH制度要求，监管部门需对持有人进行监管。持有人所在地的省级药品监管部门应制定相应的监管制度和检查办法。

持有人监管制度应对持有人的义务作出规定，至少应包括：①建立健全质量管理体系[10]；②建立组织机构，配备符合履职能力要求的质量管理人员；③与受托生产企业签订《质量协议》；④持有人定期上报信息，上报信息主要包括上述3个方面的情况，与上市产品相关的变更情况，以及上市后药品监测与评价以及药品召回的管理制度等信息。

對持有人应进行监督检查，检查的重点应包括：①持有人是否已建立适应相关产品的的质量管理体系；②持有人是否按照规定的要求制定了委托生产质量协议，以及质量协议的执行情况；③持有人是否具备了有资质的人员及管理团队，以及对受托生产企业监督管理的情况；④持有人是否建立了足以应对各种事件的风险防范举措等。

3.3 加强对受托生产企业的监管，落实相应法律责任

受托生产企业所在地的药品监管部门负责对受托方的监管，保证其履行《药品管理法》以及其他法律法规规定的有关药品生产企业在药品生产方面的义务，履行与持有人依法约定的相关义务，并承担相应的法律责任。药品监管部门应制定相应的监管制度和检查办法。

通过加强对受托生产企业的许可及监督检查，确保受托方按照药品生产质量规范要求及药品许可注册要求进行药品的生产。

对受托企业的药品生产许可证的检查，应重点检查企业是否具备与拟生产药品相适应的药品质量管理体系及相应人员配备，是否具备与产品相适应的生产厂房、设备设施及质量检验设施等。此外，针对MAH受托生产的药品生产许可证检查的重点还应包括：①生产线产能与拟定的上市批量的匹配情况；②如引入受托品种与原有品种为共线生产，应重点检查企业对共线生产的可行性评估情况；③对受托品种工艺的理解和控制情况等。

对受托企业的监督检查的重点至少应包括：①GMP规范的执行情况，如涉及共线生产需重点关注企业在生产过程中采取的防止污染及交叉污染的措施；②药品注册工艺的执行情况；③与持有人签订的《质量协议》的执行情况；④与持有人的沟通情况，对受托生产品种的变更控制、偏差、超标结果等是否按约定及时报告持有人。

3.4 落实两地监管责任，建立联合监管机制

跨地区委托生产的两地药品监管部门应做好监管衔接[11]，加强对持有人履行药品质量责任的监督管理。持有人所在地省级药品监督管理部门负责对持有人及批准上市药品的监督管理，对不在本行政区域内的受托生产企业，应联合受托生产企业所在地省级药品监督管理部门进行延伸监管。

对药品上市许可持有人跨省委托建立联合监管机制有以下建议：①两地或区域省级药品监管机构之间应建立联合监管的工作机制，统一协调跨省监管及延伸检查工作；②建立可操作的跨省委托监督管理規定和延伸监管检查办法，确定以品种为主线开展监管检查的原则，落实属地监管责任，保证监管无缝衔接；③建立延伸检查的药品检查员数据库，经资格认可的药品GMP检查员参加延伸监管检查，统一检查标准；④建立可两地或区域共享的药品检查信息数据库，为两地药品监管部门提供参考。

4 结语

MAH是制药行业广受欢迎的制度，其实施必然会在未来让国内制药行业普遍受益。MAH制度给制药行业和药品监管带来了前所未有的机遇，同时也带来了挑战。落实持有人、受托生产企业的义务与法律责任，建立跨省委托生产的延伸监管方式与联合监管机制，有利于MAH制度的顺利推进，保证药品质量安全，促进创新药和高品质药品的研发，提高我国制药行业综合实力和国际竞争力。

参考文献

[1] 国务院. 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见[EB/OL]. （2015-08-18）[2018-05-20]. http：//www.gov.cn/ zhengce/content/2015-08/18/content_10101.htm.

[2] 国家药品监督管理局.关于药品异地生产和委托加工有关规定的通知[EB/OL]. （1999-10-08）[2018-05-18]. http：// samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0058/9297.html.

[3] 国家食品药品监督管理总局. 国家食品药品监督管理总局关于发布药品委托生产监督管理规定的公告[EB/OL].（2014-08-14）[2018-05-20]. http：//samr.cfda.gov.cn/WS01/ CL0087/104895.html.

[4] 唐文燕， 颛孙燕， 李建平. 药品委托生产中变更的分析及管理策略研究[J]. 上海医药， 2017， 38（17）： 42-45.

[5] U.S. Food and Drug Administration. Contract manufacturing arrangements for drugs： quality agreements[EB/OL].（2016-11-22）[2018-05-19]. https：//google2.fda.gov/sear ch？q=Contract+Manufacturing+Arrangements+for+Dru gs%3AQuality+Agreements&client;=FDAgov&site;=FD Agov&lr;=&proxystylesheet;=FDAgov&requiredfields;=-archive%3AYes&output;=xml_no_dtd&getfields;=*.

[6] European Medicines Agency. Draft framework service contract for outsourcing[EB/OL]. （2014-03-26）[2018-05-19]. http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Other/2014/03/WC500163676.pdf.

[7] European Medicines Agency. Steps involved in outsourcing of services[EB/OL]. （2014-12-22）[2018-05-19]. http：//www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Standard_ Operating_Procedure_-_SOP/2011/05/WC500106488.pdf.

[8] European Medicines Agency. Compilation of community procedures on inspections and exchange of information[EB/ OL]. （2014-12-11）[2018-05-19]. http：//www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_ guideline/2009/10/WC500004706.pdf.

[9] 上海市浦东新区生物产业行业协会. 协会发布《药品上市许可持有人与受托药品生产企业质量协议撰写指南》[EB/OL]. （2016-08-23）[2018-05-18]. http：//www.spbia.cn/ Article/201608/201608230006.shtml.

[10] 国务院办公厅. 国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知[EB/OL]. （2016-06-06）[2018-05-16]. http：//www.gov.cn/zhengce/content/2016-06/06/ content_5079954.htm.

[11] 国家食品药品监督管理总局. 总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知[EB/OL].（2017-08-21）[2018-05-16]. http：//samr.cfda.gov.cn/WS01/ CL0844/176274.html.